ТЕОФІЛІНИ У ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ

професор Т.О. Перцева, Т.С. Онищенко

Показники захворюваності бронхіальною астмою і смертності від цього захворювання продовжують зростати, незважаючи на вже вироблені рекомендації по базисній і підтримуючій симптоматичній терапії [2, 11].

У теперішній час розроблені різноманітні підходи до лікування бронхіальної астми. Широке застосування протизапальних лікарських засобів грунтується на даних про те, що запалення дихальних шляхів в останні 20 років розглядається як кардинальна патофізіологічна ознака астми. Проте, ці препарати, які представлені кортикостероїдами і кромоглікатами, не дають швидкого ефекту бронходилатації та не забезпечують безпосереднього усунення симптомів бронхоспазму.

Основними бронхолітичнимі засобами є специфічні антагоністи b₂-адренорецепторів і ксантинові похідні теофіліну, що були визнані ефективними засобами в лікуванні бронхіальної астми ще в 1937 році [15].

Теофілін та його аналоги застосовуються для лікування бронхіальної астми більше 50 років. Наприкінці 60-х років почали публікуватися дані про збільшення частоти летальних випадків серед хворих на бронхіальну астму. Були спроби пояснити це кардіотоксичною дією ксантинів. Але підозри виявилися безпідставними, проте вони стимулювали пошук нових лікарських засобів, які впливають на функціональний стан бронхів. Особливу увагу привертали дослідження по застосуванню безводної форми теофіліну. Поступово формувався новий підхід до створення препаратів теофіліну пролонгованої дії. У теперішній час існують 2 основні форми теофіліну: препарати короткої дії та форми зі сповільненим вивільненням активної субстанції [14]. За останні десятиріччя створені 2 покоління пролонгованих форм теофілінів: препарати І покоління — з дворазовим режимом дозування (тео-дур, теотард, дурофілін, теопек, теобілонг, ретафіл та інш.) і препарати II покоління з одноразовим режимом дозування (тео-24, уніфіл, еуфілонг та інш.) [1].

Відродження інтересу до клінічної фармакології метилксантинів обумовлено розвитком теорії механізмів молекулярної дії теофілінів, зокрема відкриттям пуринергічних рецепторів, успіхами у вивченні циклічних нуклеотидів, створенням методів визначення теофіліну та його метаболітів у біологічних рідинах, розробкою фармакокінетичного контролю терапії, створенням депо-препаратів на базі теофіліну [1, 15].

Визнана раніше теорія, що пояснює дію теофіліну пригніченням фосфодіестерази, на сучасному етапі уявляється недостатньо обгрунтованою [2, 21], оскільки деривати теофіліну, як, наприклад, пентоксифілін, є винятково сильними інгібіторами фосфодіестерази і виявилися неефективними як бронходилататори [17]. Таким чином, механізм бронхорозширюючої дії теофіліну не може бути пояснений тільки його спроможністю пригнічувати фосфодіестеразу. Відомо, що теофілін є антагоністом аденозину [1, 2, 21]. Аденозиновий антагонізм може мати відношення до деяких побічних ефектів теофіліну, таких як серцеві аритмії, гіперсекреція шлункового соку, шлунковостравохідний рефлюкс [2]. Теофілін підвищує рівень адреналіну і норадреналіну в крові, хоча зростання концентрації адреналіну в плазмі незначне для прояву ефекту бронходилатації. Існують свідчення, що теофілін виявляє антагоністичну дію до ефектів деяких простагландинів на мускулатуру судин in vitro [18], може перешкоджати мобілізації кальцію в гладкій мускулатурі дихальних шляхів [2, 21]. Теофілін зменшує виділення інтерлейкіну-2 та інтерлейкіну-G, включаючи експресію рецепторів інтерлейкіну-2 у культурі лімфоцитів [7].

Застосування теофіліну при зворотній обструкції дихальних шляхів, тобто у хворих на бронхіальну астму, має клінічне та експериментальне обгрунтування. Бронхолітичний ефект теофіліну прямо корелює із його концентрацією в плазмі крові. Терапевтичний рівень його в крові складає від 10 до 20 мкг/мл [3, 9, 13]. У дослідженнях виявлено, що при концентрації нижче 10 мкг/мл бронхолітичний ефект відсутній, а при перевищенні 20 мкг/мл не відбувається подальше потенціювання бронхорозширюючої дії [28]. З деяких наукових літературних джерел відомо, що терапевтичний ефект теофіліну може виявлятися при концентрації меншій ніж 10 мг/мл, а при досягненні вмісту понад 20 мкг/мл у частини хворих можливо добитися посилення бронхолітичного ефекту [19, 20]. У деяких хворих бронходилатація настає при концентрації теофіліну в крові 3–8 мкг/мл, у інших — 15–20 мкг/мл [14]. Причини токсичної дії теофіліну при лікуванні бронхіальної астми пояснюються двома факторами — це доза і тривалість використання [25]. При вмісті теофіліну у крові 20–30 мкг/мл можуть спостерігатися побічні реакції з боку серцево-судинної системи, при концентрації понад 35 мг/л зростає ризик розвитку тяжкої аритмії, а також порушень центральної нервової системи, гіперглікемії, гіпокаліємії та інших метаболічних розладів [1]. В таблиці 1 представлена залежність виникнення побічних реакцій від змісту теофіліну у сироватці крові [5].

Таблиця 1

Концентрацію теофіліну змінюють різноманітні фактори, що впливають на його метаболізм і рівень у крові, наприклад, паління підвищує темп деградації теофіліну, тому курцям потрібно призначати більшу дозу, щоб підтримувати його ефективний рівень у крові, І зменшити дозу, якщо хворий припинив палити [15]. Велика обережність і застосування мінімальних ефективних доз необхідні при використанні теофіліну у хворих із серцевою недостатністю [2]. Існує думка, що теофілін протипоказаний при серцевій недостатності, тому що вважається «злоякісним кардіотоніком», що підвищує силу та частоту серцевих скорочень за рахунок збільшення потреби в кисні [1, 6]. Більшість станів, що впливають на функцію печінки, призводять до зниження метаболізму теофіліну, підвищують період піврозпаду і знижують кліренс теофіліну, що може обумовлювати появу токсичних ефектів у хворих. Подібні ефекти спостерігаються при гіпоальбумінемії, коли збільшена вільна фракція теофіліну [1, 2]. На швидкість елімінації теофіліну впливають зміни функції щитовидної залози у бік її підвищення або зниження, фебрильне підвищення температури тіла, вірусні захворювання та інші патологічні стани. Гальмувати метаболізм теофіліну можуть інші лікарські засоби [15]. Відповідно до великої кількості фармакокінетичних досліджень, сумісне застосування теофіліну з b₂-агоністами не відбивається на концентрації теофіліну в плазмі і синергізм їхньої дії не виявлений [2, 18]. На думку багатьох авторів, при тривалому сумісному застосуванні теофіліну і кортикостероїдів додаткова корекція дози теофіліну не потрібна [2].

Відновлення порушеної вентиляційної функції легень при введенні теофіліну відбувається завдяки збудженню дихального центру, стимуляції ретикулярної активуючої системи [16, 22], збільшенню дихальної реакції на гіпоксію [27], посиленню скоротності дихальних м’язів і зниженню їхнього стомлення [23], розслабленню гладких м’язів і розширенню внаслідок цього великих та дрібних дихальних шляхів [24]. При дослідженні функції зовнішнього дихання зміни реєструвалися за параметрами ЖЄЛ, ФЖЄЛ, ОФВ₁, МОШ₇₅, МОШ₅₀, МОШ₂₅, опору дихальних шляхів. Існують роботи, що вказують на бронхолітичну дію теофіліну на рівні великих та середніх бронхів [1, 13, 15].

Дослідження свідчать, що поліпшення функціонального стану дихальних шляхів і загального стану хворого пов’язане з протизапальною дією теофіліну: він стабілізує бар’єрні властивості епітелію дихальних шляхів і стінок мікросудин, запобігає активації поліморфноядерних лейкоцитів, знижує звільнення клітинних і плазмових медіаторів, зменшує ексудацію плазми в повітряні шляхи, знижує проникнення макромолекул через епітелій легень [2, 10]. Крім того, теофілін позитивно впливає на мукоціліарний кліренс [15, 21] і стимулює продукцію сурфактанту [15, 16].

Теофілін має імуномодулюючу дію. У малих дозах (0,5–2 мг/кг) він спроможний стимулювати клітинний імунітет, істотно не впливаючи на антитілоутворення, а при збільшенні дози -пригнічувати імунітет [10, 15]. Імуносупресивна дія реалізується, мабуть, через стимуляцію генерації та активності Т-супресорів, порушення макрофагального контролю антитілогенеза, пригнічування процесів міжклітинної кооперації в системі Т–В-лімфоцити [10].

Крім перерахованих ефектів теофілін нормалізує газовий склад крові у хворих з бронхообструктивними захворюваннями, збільшуючи толерантність до фізичного навантаження. При введенні теофіліну у хворих з гіпоксемією відзначене компенсаторне зниження спорідненості гемоглобіну до кисню, яке спрямоване на поліпшення оксигенації тканин.

Питання терапевтичної ефективності теофіліну при «незворотній» обструкції дихальних шляхів ясності не має. Введення теофіліну таким хворим супроводжується суб’єктивним поліпшенням стану, хоча об’єктивними методами дослідження це поліпшення не виявляється. Таким чином, призначення теофіліну при «неповоротній» обструкції припустимо, але повинно проводитися з обережністю, щоб уникнути токсичної ДІЇ препарату [21].

У теперішній час обговорюється питання про перегляд місця теофіліну в терапії бронхіальної астми. Деякі автори рекомендують препарати теофіліну добавляти на третьому ступені лікування в якості додаткового бронходилататора у пацієнтів, астматичні симптоми у котрих адекватно не контролюються високими дозами інгаляційних протизапальних препаратів [9]. Інші вважають, що теофілін необхідно впроваджувати на більш ранніх стадіях лікування бронхіальної астми, як пероральну базисну терапію в сполученні з низькими дозами інгаляційних кортикостероїдів [18]. При розвитку важкого загострення або астматичного статусу можна рекомендувати внутрішньовенне краплинне введення теофіліну у «наростаючій» дозі 5 мкг/кг (якщо до цього пацієнт не приймав препарати теофіліну з повільним вивільненням), із наступним переходом на підтримуючий режим дозування (дуже бажаний моніторинг сироваткової концентрації теофіліну) [8, 10].

Немаловажне значення має виражений вплив теофіліну на гемодинаміку. Дія теофіліну на серцево-судинну систему є комплексною, іноді антагоністичною. Результат впливу, як правило, залежить від умов, часу призначення і дози препарату. Кінцевий результат застосування теофіліну складається з прямої дії на судинний компонент і серцевий м’яз, з одного боку, і опосередкованої дії, яка пов’язана зі звільненням ендогенних катехоламінів і можливою участю ренін-ангіотензинової системи. З підвищенням плазмової концентрації теофілін збільшує частоту і силу скорочень, що веде до підвищення серцевого викиду. Висока концентрація теофіліну викликає значне прискорення серцевих скорочень, іноді виникає передсердна та шлуночкова аритмія, тріпотіння та фібриляція шлуночків [1]. Відповідно досліджень, серцево–судинні порушення у вигляді серцебиття, нестійкості артеріального тиску з’являлися у більшому ступені при застосуванні теобілонга порівняно з ретафілом, тео-дуром, дурофіліном і теопеком [13].

У терапевтичних концентраціях теофілін зменшує час скорочення лівого шлуночка, час ізометричного скорочення, підвищуючи силу серцевих скорочень. Збільшення скоротливої здатності міокарду при призначенні теофіліну пов’язано як із зменшенням переднавантаження, так і з прямою інотропною дією, що, на думку ряду авторів, обумовлено місцевим звільненням катехоламінів. Інші дослідження відводять провідну роль зміні обміну внутрішньоклітинного Са²⁺.

У ряді досліджень зазначена спроможність теофілінів знижувати артеріальний тиск, переважно діастолічний, що пов’язано зі збільшенням серцевого викиду. При цьому вазодилатація призводить до значного кровонаповнення органів і тканин. Прикладом може бути поліпшення кровопостачання нирок і як наслідок помірний діуретичний ефект. Зміна діурезу обумовлена збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, зниженням реабсорбції натрію в проксимальних канальцях нирок [1]. У дослідженнях виявлено, що через 5–15 хв. після однократного парентерального введення еуфіліну спостерігалась тенденція до зниження середнього артеріального тиску (AT) переважно за рахунок зменшення діастолічного AT, та до зростання частоти серцевих скорочень [12]. Відомо, що при внутрішньовенному введенні амінофіліну як в експерименті, так і в клініці збільшується скоротлива здатність міокарду, підвищується периферичний судинний опір та систолічний артеріальний тиск, ЧСС, знижується переднавантаження, але фракція викиду залишається без змін [26]. З іншого боку, при курсовому застосуванні теофілінів пролонгованої дії знижується периферичний судинний опір, а також системний систолічний AT і тиск в легеневій артерії [4].

Особливо важливим є те, що у хворих з обструктивними захворюваннями легень з ознаками легеневої гіпертензії теофіліни пролонгованої дії зменшують системний та легеневий судинний опір, у результаті знижують тиск у легеневій артерії, а також збільшують скоротність лівого і правого шлуночків серця [1, 10, 21].

У різноманітних дослідженнях показано, що теофілін поліпшує систолічну функцію правого і лівого шлуночків, збільшує серцевий Індекс, знижує кінцево-діастолічний тиск лівого і правого шлуночків, збільшує фракцію викиду правого шлуночка [2], але в літературі відсутні дані про вплив теофіліну на діастолічну функцію міокарду шлуночків.

Таким чином, дія теофіліну на стан серцево-судинної системи при лікуванні хворих на бронхіальну астму неоднозначна і потребує проведення додаткових досліджень в майбутньому.

ЛІТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В.// Клиническая фармакология болезней органов дыхания. – Москва, «Универсум Паблишинг», 1996. –С. 93–105.

2. Бронхиальная астма/ Под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина; В 2 томах. Т. 2. –Москва: Агар, 1997. –С. 303–329.

3. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России// Пульмонология. –1999. – Приложение.

4. Кахановский И.М., Соломатин А.С., Вдовина Т.И. Клиническая эффективность и особенности влияния некоторых теофиллинов пролонгированного действия на функцию внешнего дыхания и гемодинамику больных бронхиальной астмой//Терапевт, арх. – 1995.–Т. 67, № 1. –С. 48–51.

5. Клиническая фармакология и лекарственное взаимодействие бронхорасширяющих препаратов. Справочник/ Под ред. академика РАМН В.С. Гасилина. – Москва, 1997. – С. 24 – 29.

6. Пилипчук В.Н. Современные лекарственные препараты в лечении больных бронхиальной астмой// Лікарська справа. –1993.–№ 4.–С. 46–51.

7. Рижко О.О.// Матеріали симпозіуму "Хронічні обструктивні захворювання легень у людей похилого та старшого віку". –Київ, 1997. –С. 34–35.

8. Синопальников А.И., Маев Э.3. Обострение хронической обструктивной болезни лёгких. Современные подходы к лечению// Антибиотики и химиотерапия. – 1999. – № 4, Т. 44. –С. 35–38.

9. Соколов А.С., Скачилова С.Я., Бабарсков Е.В., Кеменова В.А. и др. Подходы к современной фармакотерапии бронхиальной астмы в России// Пульмонология. – 1997. – № 2. – С. 76–79.

10. Фарзтдинов К.М., Зарудий Ф.С. Теофиллин и его производные// Пульмонология. – 1993. –№ 3. – С.79–85.

11.Фещенко Ю.І. Сучасні проблеми пульмонології// Український пульмонол. журн. –1997. –№ 2. –С.3–8.

12. Цой А.Н., Боговский Б.П., Сапрыгина Т.В. и др. Фармакодинамика теофиллина (эуфиллина)// Терапевт, арх. –1993.–Т. 65, №8.–С. 36–40.

13. Цой А.Н., Гавриленко Л.П., Боговский Б.П и др. Клиническая эффективность пролонгированных препаратов теофиллина// Клин. медицина. –1990. –№ 9. –С. 72–75.

14. Чучалин А.Г., Даниляк И.Г., Барвиченко Л.И. и др. Теофиллин пролонгированного действия в терапии бронхиальной астмы // Терапевт, арх. – 1989. – №8. – С. 30 – 37.

15. Чучалин А.Г., Кеменова В.А., Булгаков С.А., Мидани С.М. Новый отечественный комбинированный бронходилятатор комбипэк в лечении больных бронхиальной астмой// Пульмонология. –1992. –№ 3. –С. 54–58.

16. Aranda J. V., Chemtob S., Laudignon N. et al.// J. Allergy din. Immunol. –1986. – Vol. 78, N4. –P. 773–780.

17. Aubier M., Barnes P. J., Theophylline and phosphodiesterase inhibitors// Eur. Resp. J. –1995. –Vol, 3, N8. –P. 457–462; P. 347–348.

18. Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline in asthma: time for reappraisal// Eur. Resp. J. – 1994. – N7. – P. 579–591.

19. Bernacchi D., Castiglioni C.L. Guide to therapy with theophylline for the treatment of obstructive lung disease// J. int. med. Res. –1988.–Vol. 16,N1.–P. 1–18.

20. Hendeles L., Massanazi M., Weinberger M. Update on the pharmacokinetics of theophylline// Chest. – 1985. – Vol. 88, N 2. –Suppl.–P. 103–111.

21. Hill N.S. The use of Theophylline in "Irreversible" Chronic Obstructive Pulmonary Disease// Arch. Int. med. – 1988. – Vol. 148, N12.–P. 2579–2584.

22. Lahive К.С., Weiss J.W, Weinberger S.E.// Respir. Physiol. –1988. – Vol. 72,– P. 163–170.

23. Matthay R.A., Mahler D., Hanover N.H.// J. Allergy Clin. Immunol. – 1986. – Vol. 78, N4. – P. 793–799.

24. Persson С.G.A. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1986. – Vol. 78, N4. –P. 780–787.

25. Ramsdell J. Use of theophylline in the treatment of COPD// Chest. – 1995. – Vol. 107, N5, Suppl. – P. 206S – 209S.

26. Rutherford J., Vatner S. F., Braunvald E. // Circulation. – 1981. –Vol.63.–P. 378–387.

27. Sharp J.Т. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1986. – Vol. 78, N4. – P. 800–805.

28. Weinberger M., Hendeles L. Experience with theophylline for the management of chronic asthma// Europ. J. resp. Dis. – 1980. – Suppl. 109.–P. 120–133.

Український пульмонологічний журнал.- 2000.- № 3.- С. 67-69.