Годы	Частота лекарственной устойчивости МБТ, %
1986 г. Горбольница (Мостище)	4,5
1995 г. Горбольница (Мостище)	17,0
1997 г., тубдиспансер	15,3
1998 г., тубдиспансер	25,7
1999 г., тубдиспансер	21,0

Профиль лекарственной устойчивости	Частота лекарственной устойчивости в разные годы, %
	Стационар в Мостище,1986 г.	Дарницкий тубдиспансер
		1997 г.	1998 г.	1999 г.
H	44,4	33,3	16,0	14,3
R	5,5	33,3	36,0	14,4
S	33,3	-	16,0	23,8
HS	16,8	11,1	20,0	9,5
RS	-	11,1	4,0	33,3
RE	-	11,1	4,0	-
HR	0	0	0	0
SE	-	-	4,0	4,7

 

Неожиданным фактом оказалось отсутствие резистентности МБТ к комбинации изониазида и рифампицина. Эти данные нуждаются в специальном анализе, т.к. они могут зависеть от погрешностей микробиологических исследований в лаборатории, особенностей эпидемиологии туберкулеза в районе, что, в свою очередь, может быть связано с режимами противотуберкулезной терапии, которые применялись в диспансере. В частности, редкого применения сочетания изониазида и рифампицина. Ведь известно, что существует закономерность, в соответствии с которой лекарственная резистентность развивается к тем препаратам и тем их сочетаниям, которые широко и длительно применяются для лечения. В странах, в которых массово применяются фторхинолоны, часто развивается к ним лекарственная резистентность МБТ. Например, в Индии (в Бомбее) в 1966 г лекарственная устойчивость к фторхинолонам определялась у 3 % больных, а в результате их широкого применения в 2000 г. она достигла уже 34 %, т.е. за 4 года резистентность МБТ к фторхинолонам увеличилась в 11 раз. Столь значительное и быстрое увеличение частоты лекарственной устойчивости к хинолонам обусловлено нередким их назначением в виде монотерапии (Z. Udwadia et all., 2001). Механизм формирования лекарственно устойчивых популяций МБТ объясняется "селекцией" первично устойчивых бактерий в результате неадекватного лечения и мутации их генов под действием противотуберкулезных препаратов. По данным литературы, в популяции МБТ на 100 тыс. микроорганизмов один из них обладает врожденной устойчивостью к изониазиду, 1 на 1 млн. устойчивый к стрептомицину, 1 на 10 млн. устойчивый к рифампицину. В каверне содержится 1 миллиард МБТ. Следовательно, среди них 10 тыс. МБТ устойчивых к изониазиду, 1 тыс. устойчивых к стрептомицину и 100 устойчивых к рифампицину. Монотерапия или неадекватный режим химиотерапии задерживает или прекращает рост микроорганизмов чувствительных к применяемым препаратам и создает условия для размножения устойчивых к ним МБТ. Т.е. постепенно происходит замена лекарственно-чувствительных штаммов МБТ лекарственно-устойчивыми. В процессе неэффективной терапии возникают мутации генов, обеспечивающие одновременную лекарственную резистентность к двум и более препаратам. Несколько слов о трактовке термина "полирезистентности". В 1999 г. в Нидерландах на 5-м Вольфхезском совещании, посвященному контролю над состоянием заболеваемости туберкулезом в Европе предложены новые термины для обозначения резистентности МБТ к двум и более препаратам. Полирезистентность - это резистентность к двум и более препаратам, за исключением одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину, т.е. изониазид + 1 или более препаратов, но без рифампицина; или рифампицин + 1 или более препаратов, но без изониазида. Мультирезистентность это одновременная резистентность к изониазиду и рифампицину или к ним + 1 и более других препаратов. Анализ причин роста в Украине полирезистентности и мультирезистентности МБТ свидетельствует о том, что в 95 % случаев это обусловлено неправильным лечением больных туберкулезом противотуберкулезными препаратами: неадекватными режимами химиотерапии, назначением низких доз препаратов, прерывистыми кратковременными курсами лечения, монотерапией. В значительной части случаев это происходит не по незнанию врачами принципов лечения больных туберкулезом, а в результате отсутствия препаратов или ограничения их арсенала вследствие недостаточного финансирования. В случаях появления мультирезистентности МБТ лечение больных туберкулезом очень затруднено, т.к. рифампицин и изониазид относятся к наиболее действенным препаратам. По предложению ВОЗ арсенал противотуберкулезных препаратов подразделяют на несколько групп (таблица 3)

Таблица 3

Классификация противотуберкулезных препаратов

 

 

К основным препаратам первого ряда отнесены изониазид и рифамицины. К другим препаратам первого ряда отнесены пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. 

Препараты первого ряда применяются при стандартной терапии больных туберкулезом с впервые выявленным процессом и рецидивами заболевания. 

Препараты второго ряда применяются при выявлении лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда, вместо тех из них, к которым определена резистентность МБТ. К сожалению, не все препараты второго ряда используются в Украине, т.к. некоторые из них не закупаются и не производятся в нашей стране (они в таблице выделены курсивом). Это циклосерин, капреомицин, ПАСК, тиоцетазон, спарфлоксацин, а из новых, которые еще не нашли достаточного применения за рубежом, - рифампентин и клофазамин. 

При мультирезистентности и полирезистентности МБТ эффективность лечения больных туберкулезом значительно снижается, т.к. в этих случаях приходится использовать менее действенные противотуберкулезные препараты. В связи с этим, лечение больных с лекарственно устойчивыми МБТ является одной из основных проблем фтизиатрии. 

В Институте фтизиатрии и пульмонологии выполняется НИР по изучению лечения больных туберкулезом с лекарственно устойчивыми МБТ. 

В таблице 4 представлено соотношение частоты резистентности МБТ у различных категорий больных туберкулезом, лечившихся в клинике института. 

Таблица 4

Резистентность МБТ у разных категорий больных туберкулезом легких

Из двух первых цифровых столбцов таблицы следует, что среди контингента с мультирезистентным туберкулезом, лечившихся в клинике института, больные с впервые выявленным процессом составляли 17 %, с рецидивами - 22 % и хроническим заболеванием - 61 %. Это свидетельствует о нарастании мультирезистентности МБТ у больных с хроническим туберкулезным процессом в легких. 

Причем, у впервые выявленных больных и с рецидивами заболевания устойчивость МБТ наблюдается чаще к двум препаратам, реже к трем и еще реже к четырем и пяти. В то время как у больных с хроническими формами туберкулеза происходит нарастание удельного веса мультирезистентных больных к большему числу препаратов: к 2-м - 26,7 %, к 3-м - 52, к 4-м - 78 % и к 5 - 87 %. Т.е. у больных с хроническими формами туберкулеза легких чаще всего МБТ устойчивы к 3-м и более препаратам и составляют наиболее сложный контингент для лечения. 

Арсенал противотуберкулезных препаратов небольшой. При мультирезистентности МБТ из режима лечения приходится исключать наиболее действенные препараты - изониазид и рифампицин. Остальные препараты - стрептомицин, канамицин, этамбутол, этионамид, пиразинамид - обладают значительно меньшим эффектом. Их относят к препаратам средней активности. И к малоактивным препаратам относятся тиоацетазон и натриевую соль ПАСК, которые в последнее время применяются крайне редко. Натриевую соль ПАСК вообще прекратили производить. Для расширения арсенала противотуберкулезных средств в последние десятилетия начали использовать антибиотики широкого спектра действия, обладающих противотуберкулезным эффектом. Для изучения их действия на МБТ в микробиологической лаборатории нашего института были произведены исследования in vitro по изучению противотуберкулезной активности ряда антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, отдельных представителей аминогликозидов, имипенема, амоксициллин/клавулановой кислоты. 

В таблице 5 представлены результаты микробиологического определения минимальной концентрации противотуберкулезных препаратов и антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих рост микобактерий туберкулеза in vitro. 

Таблица 5 

Минимальная подавляющая концентрация противотуберкулезных препаратов и антибиотиков широкого спектра действия

 

В исследованиях in vitro была определена противотуберкулезная активность ряда антибиотиков широкого спектра действия в сравнении с действием основных противотуберкулезных препаратов. Исследования проводились с использованием жидкой среды Проскауэра-Бека с добавлением в нее различных концентраций исследуемых препаратов (верхние ячейки справа вверху). В пробирки с различной концентрацией препаратов засевался стандартный штамм МБТ H37Rv. Определялась минимальная концентрация препарата в пробирке, при которой отсутствовал рост МБТ. Это минимальная подавляющая концентрация роста МБТ. В таблице приведены минимальная подавляющая и последующие более высокие концентрации препаратов, задерживающие рост МБТ, отмеченные знаком плюс (+). Если задержки роста МБТ не было, то ставился знак минус (-). 

Из приведенных в таблице данных следует, что наибольшей активностью обладает изониазид, который подавляет рост МБТ при концентрации 0,01 мкг/мл и рифампицин, который подавляет рост МБТ при концентрации 0,1 мкг/мл. Стрептомицин и канамицин подавляют рост МБТ при концентрации 0,6 мкг/мл и этамбутол при концентрации 1,25 мкг/мл. Тиенам и амоксиклав задерживают рост МБТ при концентрации 5 мкг/мл, а макролиды (азитромицин и рокситромицин) при концентрации 10 мкг/мл. 

Сравниваемые антибиотики широкого спектра действия явно уступают активности противотуберкулезных средств, за исключением ципрофлоксацина (который задерживает рост МБТ при концентрации 0,6 мкг/мл) и офлоксацина (задерживающего рост МБТ при концентрации 1,25 мкг/мл). Т.е. ципрофлоксацин и офлоксацин обладают умеренной противотуберкулезной активностью. Эти исследования являются теоретической основой для применения антибиотиков широкого спектра действия в качестве резервных противотуберкулезных средств при лекарственной устойчивости МБТ. 

С целью определения степени противотуберкулезной активности антибиотиков широкого спектра действия в крови у больных туберкулезом легких после применения их средних терапевтических доз были проведены специальные исследования. 
Бактериостатическая активность антибиотиков широкого спектра действия у больных туберкулезом легких определялась в крови, взятой из кубитальной вены, через 2 часа после приема тест-доз различных антибиотиков широкого спектра действия. Противотуберкулезная активность определялась на основе учета сохранения антимикобактериостатической активности крови после ее разведения в 2 и более раз. 
К низкой активности действия препарата относятся разведения крови 1:2 и 1:4, к средней 1:8 и 1:16, высокой 1:32 и больше. Результаты проведенных исследований представлены в таблице 6.

Таблица 6

Максимальный уровень бактериостатической активности крови у больных туберкулезом через 2 часа после применения средних доз антибиотиков широкого спектра действия

 

Из приведенных в таблице 6 данных следует, что большинство исследованных препаратов создают бактериостатическую концентрацию в разведении 1:8 и 1:16. 

Такие разведения крови свидетельствуют о средней активности их действия. Амикацин и пефлоксацин обладают высокой противотуберкулезной активностью - 1:32, а амикацин в большинстве случаев (13 из 15) обладает высокой и даже очень высокой активностью (10 из 15). Т.е. микробиологические исследования in vitro и бактериологическое определение концентрации препаратов широкого спектра действия в крови свидетельствуют об их противотуберкулезном эффекте. 

На диаграмме 7 представлена частота прекращения бактериовыделения в зависимости от профиля лекарственной устойчивости МБТ. 

Диаграмма 7. Частота прекращения бактериовыделения в зависимости от профиля медикаментозной резистентности МБТ
 

 

Из представленных в диаграмме 7 данных видно, что у больных с лекарственно чувствительными МБТ бактериовыделение прекратилось у 89,3 % больных. При лекарственной устойчивости к двум основным препаратам - изониазиду и рифампицину - применение режимов антибактериальной терапии, состоявшим из препаратов к которым сохранилась лекарственная чувствительность МБТ, прекращение бактериовыделения оказалось на 8 % меньше (81,2 %). У больных с резистентностью к трем препаратам - изониазиду, рифампицину и стрептомицину, частота прекращения бактериовыделения на 16 % меньше, чем у больных с лекарственно чувствительными МБТ, и составила 73,8 %. У больных с лекарственной устойчивостью к 4 препаратам, но сохраненной чувствительностью к канамицину, бактериовыделение прекратилось в 1,9 раз реже, чем у больных в группе с лекарственно чувствительными МБТ, что составило только 47,7 % от числа лечившихся больных. 

При лекарственной устойчивости к 4 препаратам - изониазиду, рифампицину, стрептомицину и канамицину, и к 5-6 препаратам, включая канамицин, применяемое лечение приводит к прекращению бактериовыделения крайне редко - у 12-13 %. 
Приведенные данные свидетельствуют о том, что при лекарственной устойчивости к 4 и более препаратам, включающим канамицин, прогноз антибактериальной терапии неблагоприятный.

У больных с мультирезистентностью установлено прекращение бактериовыделения в зависимости от этапа течения заболевания: у впервые выявленных - в 86,4 % случаев, с рецидивом заболевания -у 71,4 %, с хроническим процессом - у 36,6 % больных и у всего контингента у 52,7 %.

Многоцентровые исследования (Marcos A. Espinal, Dr PH Sang Jac Kim, Sc D Pedro J. Suar et all., 2000), проведенные в 6 странах (Домениканской республике, Гонконге, Италии, Республике Кореи, Перу и Ивановской области Российской Федерации) на большом числе наблюдений (1538 больных с лекарственной устойчивостью, из которых 353 с мультирезистентностью) показали, что в результате лечения бактериовыделение прекратилось у 74 % больных с лекарственной резистентностью, в том числе у 47 % с мультирезистентностью. В зависимости от этапа заболевания: у впервые выявленных с лекарственной резистентностью - у 77 %, у повторно леченных 44 %. Больные с хроническим туберкулезом легких не наблюдались.
Miskinis K., Kaminskaite A. (1998) сообщили, что у впервые выявленных больных туберкулезом легких с резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину в результате лечения бактериовыделение прекратилось у 50 %, у лиц с рецидивом заболевания - у 35,3 %, с хроническим процессом - у 10,2 %.

Сопоставляя результаты лечения в клинике НИФП с многоцентровыми можно отметить, что в институте более высокая эффективность лечения больных с мультирезистентным туберкулезом: впервые выявленных - на 9 %, с рецидивами - на 27,4 %. К сожалению, эффективность лечения больных с хроническим туберкулезом легких не ясна, т.к. они не входили в исследование, а в наших наблюдениях они составляют более половины (61 %).

На диаграмме 8 представлена частота заживления каверн в зависимости от профиля лекарственной устойчивости МБТ. 

Диаграмма 8. Частота заживления каверн в зависимости от 
профиля медикаментозной резистентности МБТ

 

Группа сравнения (контрольная) состояла из впервые выявленных больных туберкулезом легких, с рецидивами и хроническими формами. Поэтому частота заживления каверн в ней составляла 72,5 %, т.е. была меньше, чем у больных с впервые выявленным процессом, у которых, как правило, частота заживления каверн достигает 90 %. Основная группа была по составу аналогичной, но с лекарственно устойчивыми МБТ. Приведенные данные свидетельствуют, что частота заживления каверн при лекарственной резистентности МБТ к двум основным препаратам достигла только 50,2 %, т.е. на 22,3 % меньше, чем в контрольной. По мере увеличения числа препаратов, к которым имелась лекарственная устойчивость, снижается частота заживления каверн: у 25 % больных при сохранившейся чувствительности к канамицину и у 8 % и менее при лекарственной устойчивости и к этому препарату. 

К сожалению, в странах дальнего зарубежья частота заживления каверн не учитывается в качестве критерия оценки эффективности лечения и поэтому мы не имеем возможности их сравнить с результатами многоцентрового исследования. 

В таблице 9 представлены данные об эффективности лечения больных с мультирезистентным туберкулезом легких в зависимости от использования в применяемых режимах препаратов, к которым имелась лекарственная устойчивость МБТ.

 Таблица 9

Эффективность лечения больных туберкулезом легких в зависимости от режима химиотерапии

Из данных таблицы 9 видно, что применение режимов химиотерапии, состоящих в большей части из препаратов к которым МБТ устойчивые, мало эффективно или вовсе не эффективно. Применение препаратов фторхинолонового ряда и (или) амоксициллин/клавулановой кислоты в комплексе с противотуберкулезными препаратами, к которым сохранилась чувствительность МБТ, дают возможность повысить в некоторой степени эффективность лечения.
На диаграмме 10 представлены результаты сравнения эффективности лечения больных с мультирезистентным туберкулезом легких с применением и без применения хирургического вмешательства. 

 

Диаграмма 10. Результати лечения больных основной группы до и после хирургического вмешательства 

 

В результате 6-8-месячной химиотерапии больных с мультирезистентным туберкулезом легких прекращение бактериовыделения достигнуто в 52 % случаев (красный столбик). После применения хирургического вмешательства удалось достичь прекращения бактериовыделения у 80,5 % больных из общего числа лечившихся больных (желтый столбик). Это очень хорошие результаты лечения, поскольку у больных контрольной группы с лекарственно с чувствительными МБТ в результате противотуберкулезной терапии бактериовыделение прекратилось у 89 % (синий столбик). Заживление каверн в группе больных с мультирезистентным туберкулезом за время противотуберкулезной терапии достигнуто у 31 % больных. 

Применение хирургических методов лечения повысило число больных с ликвидированной каверной до 59,4 %. Из группы больных с мультирезистентным туберкулезом легких, несмотря на проведение интенсивной противотуберкулезной терапии, 5,3 % умерло. Применение метода хирургического лечения увеличило число умерших больных до 9 %. 

Однако, учитывая характер туберкулезного процесса у больных с мультирезистентностью МБТ, у которых преобладает хроническая фиброзно-кавернозная форма, с разрушенными легкими или их долями, эффективность лечения можно оценить как удовлетворительную. 

Сопоставить результаты хирургического лечения полученные в НИФП и у зарубежных специалистов очень трудно, т.к. неизвестно при каком состоянии легких и агрессивности течения туберкулезного процесса они производили хирургическое вмешательство. По данным Pomerantz B.J. et al. (2001), при хирургическом лечении больных с мультирезистентным туберкулезом, из которых на момент операции 52 % выделяли МБТ, у 47,7 % произведена пульмонэктомия, а у 57 % - лобэктомия. Оперативная летальность составила 3,3 %, а отдаленная - 6,8 %, послеоперационные обострения - 2,0 %, а отдаленные - 12,0 %. 

На диаграмме 11 представлены результаты применения технологии лечения больных с мультирезистентным туберкулезом легких, используя в комплексной терапии антибиотики широкого спектра действия, обладающие антимикобактериальными свойствами.

В основной группе, в которой дополнительно к противотуберкулезным препаратам применяли антибиотики широкого спектра действия, прекращение бактериовыделения достигнуто у 52,6% больных (красный столбик), в контрольной группе, где использовались только противотуберкулезные препараты - у 27,3% (зеленый столбик). 

Проведенная 6-8 месячная комплексная терапия с использованием фторхинолонов, макролидов и амоксициллин/клавулановой кислоты позволила подготовить к хирургической операции 46,6 % бактериовыделителей основной группы (красный столбик), а без их применения только 24,6% больных контрольной группы (зеленый столбик). 

Диаграмма 11. Ефективность технологии лечения у больных с мультирезистентным туберкулезом 

За 3 года наблюдения число больных умерших от туберкулеза в группе, лечившихся антибиотиками широкого спектра действия, оказалось в два раза меньшим, чем в группе их не принимавших (соответственно 22,6 % и 45,6 %), а число излеченных в 2,5 раза большим (соответственно 42,9 % и 16,9 %). 

К настоящему времени сложился следующий принцип лечения больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам. 

• В применяемом режиме не должно быть препаратов к которым имеется лекарственная устойчивость МБТ. 
  

• Необходимо применять в режиме лечения не менее 3-х противотуберкулезных препаратов к которым сохранилась лекарственная чувствительность МБТ. 
  

• В случае резистентности МБТ к 3-м и большему числу противотуберкулезных препаратов следует назначать только те, к которым сохранилась лекарственная чувствительность и применять их в высоких (максимально переносимых) суточных дозах. 
  

• При лекарственной резистентности к бактерицидным (основным) противотуберкулезным препаратам длительность основного курса лечения должна составлять не менее 9-12 месяцев. 
  

• Мульти- и полирезистентность МБТ при отсутствии терапевтического эффекта при лечении резервными препаратами является показанием для хирургического вмешательства. 
  

• После хирургического лечения больных с мульти- и полирезистентным туберкулезом противотуберкулезная терапия должна быть длительной. По данным зарубежных специалистов - не менее 18 месяцев (Залескис Р., 2001). 
  

В заключение можно отметить, что для решения проблемы лечения больных туберкулезом легких с полирезистентными и мультирезистентными МБТ необходимо создание новых противотуберкулезных препаратов, обладающих высоким антимикобактериальным действием, не уступающих, а еще лучше превосходящих, активность изониазида и рифампицина. К сожалению, в Украине и в зарубежных государствах мало уделяется внимания созданию новых противотуберкулезных препаратов. В Украине вследствие отсутствия средств, за рубежом - из-за значительных финансовых затрат для их получения и низкой прибыли при реализации противотуберкулезных препаратов, т.к. разрешается их применение только для лечения больных туберкулезом. Это значительно суживает возможность их реализации. Поэтому, перспектива появления новых противотуберкулезных препаратов призрачна. По-прежнему придется исследовать непрерывно появляющиеся новые антибиотики широкого спектра действия на возможность их использования в качестве противотуберкулезных средств. 

Список литературы 

Залескис Р. Роль хирургических методов в лечении туберкулеза (ВОЗ. Женева) // Пробл. туберкулеза. - 2001.- № 9. - С. 3-5. 

Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза и ее значение в практике диспансерной работы // Пробл. туберкулеза. - 1966. - № 3. - С. 6-7. 

Banavalicer J., Bose M. Drug susceptibility study of MBT isolates from treatment failure patients of pulmonary tuberculosis // Intern. J. Tuberc. and Lung Dis. - 2001. - Vol. 5, № 11. - Suppl. 1. - P. 82. 

Forssborn M., Sagebie D., Hauer B., Loddenkemper R. Drug-resistant tuberculosis in Germany // Intern. J. Tuberc. and Lung Dis. - 2001. - Vol. 5, № 11. - Suppl. 1. - P. 83-84. 

Marcos A. Espinal, Dr. PH. Sang Jac Kim, Pedro J. Suar et all. Standart Short-Course Chemotherapy for Drug-Resistant Tuberculosis Treatment Outcomes in 6 Countries // JAMA. - 2000. - Vol. 283, № 19. - 2537-2545. 

Miskinis K., Kaminskaite A. Treatment outcomes of multidrug resistant tuberculosis // The Europen respiratory Journal. Abstracts ERS Annual Congress. Geneva, Switzerland. - 1998. - P. 368. 

Pomerantz BJ, Cleveland JC Jr, Olson Hk, et all. Pulmory resection for multi-drug resistant tuberculosis // J. Thorac Cardiovasc Surg. 2001; 121:448-453. 

Udwadia Z., Almeida D., Rodrigues C. Fluoroquinolone resistant tuberculosis in Bombay. Germany // Intern. J. Tuberc. and Lung Dis. - 2001. - Vol. 5, № 11. - Suppl. 1. - P. 79-80.