УДК 616.24-032.12-07-085.001.5

ПНЕВМОЦИСТОЗ В ПУЛЬМОНОЛОГИИ

Е.М.Рекалова
Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г.Яновского, Киев, Украина

(Обзор литературы)

За последние десятилетия наблюдается рост клинически значимых заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, то есть микробами с низким для человека уровнем патогенности, которые выявляют патогенные свойства только в определенных условиях угнетения естественной резистентности организма [1, 2, 3]. 

Одними из главных факторов роста спровоцированных ими так называемых "оппортунистических" инфекций является: 1) снижение уровня естественной иммунологической резистентности населения из-за ухудшения экологической обстановки; 2) расширение масштабов медицинского оперативного вмешательства, использования диагностической и лечебной аппаратуры, допускающей вмешательство внутрь организма и создающей угрозу дополнительного инфицирования; 3) использование иммуносупрессоров, гормонов, цитостатических средств и других медикаментов, ослабляющих иммунную систему человека; 4) рост заболеваемости СПИДом, раком, сахарным диабетом и другими болезнями, сопровождающимися выраженными иммунологическими нарушениями [1]. 

Pneumocystis carinii (РС) (пневмоциста Каринии) относится также к условно-патогенным возбудителям. Это внеклеточный паразит со строгим тропизмом к легочной ткани, поражающий пневмоциты 1 и 2 порядка. 

На основании ряда морфологических признаков, неспособности к росту in vitro, отсутствии реакции на противогрибковые препараты - РС раньше относили к типу простейших, хотя полной идентичности с простейшими у них не определялось. За последние годы на основании анализа последовательности ДНК, липидного состава стенки, реакции на амфотерицин, гена Н+АТФ-азы и пр. - получены веские доказательства принадлежности микроба к классу грибов, а именно - к аскомицетам, филогенетически связанным с Schizosaccharomyces pombe [4, 5, 6, 7, 8].

Впервые РС была обнаружена C.Chagas в 1909 г. в ткани животных и, поскольку ее изучение было затруднено, так как она практически не культивируется на питательных средах, РС не рассматривалась как патогенный для человека микроорганизм. Только в 1942 г. РС впервые связывают с патологией человека, когда верифицируют микроб в легких новорожденного, умершего от интерстициальной пневмонии. Активное изучение РС начинается в 50-х годах в результате вспышек в детских домах интерстициальной пневмонии, не поддававшейся лечению сульфаниламидами и антибиотиками и приводившей к летальным исходам. В 1955 г. РС выделяют у больного пневмонией, протекающей на фоне врожденной В-клеточной агаммаглобулинемии, - это открывает эру исследования пневмоний у больных с различными иммунодефицитами. В 1981 году РС выявляется как этиологический фактор тяжелой пневмонии у больного СПИДом, - и с тех пор преимущественное внимание уделяется изучению пневмоцистной пневмонии при данной патологии.

РС найдены во всем мире. В естественных условиях РС встречается практически у всех животных: диких, синантропных и сельскохозяйственных (крыс, мышей, зайцев, крупного рогатого скота, свиней, коз, овец, собак). Отмечено тяжелое течение эпизоотий у свиней.

Большинство авторов признает, что пневмоцистная инфекция у человека не является зоонозной, поскольку у РС сильно выражена хозяевоспецифичность, что подтверждается наличием генетической дивергенции РС у пяти различных видов млекопитающих. Однако определенно эпидемиологические источники РС инфекции остаются неизвестными: человек ли это, животное или внешняя среда [9], также как не изучена продолжительность сохранения РС вне дыхательных путей на объектах окружающей среды.

О возможности распространения инфекции от человека к человеку свидетельствуют следующие данные: 1) титры антипневмоцистных антител значительно выше у медицинских работников, контактирующих с больными пневмоцистной пневмонией; 2) в воздухе помещений, где находятся больные пневмоцистной пневмонией, определяется ДНК P.carinii; 3) имеются сообщения о семейных вспышках пневмоцистной пневмонии и эпидемических вспышках в пределах одного отделения [10].

Результаты серологических исследований показывают, что большинство людей перенесло асимптомную пневмоцистную инфекцию в первые годы жизни.

У 80% детей, достигших 3 лет, с нормальным иммунитетом обнаруживаются антитела к РС [4, 11], на основании чего сделан вывод о том, что сероконверсия происходит в раннем возрасте, когда ребенок инфицируется микробом. Противопневмоцистные антитела обнаруживаются у 71 % детей в возрасте от 11 до 15 лет [12]. 

При исследовании 1550 здоровых жителей в 11 городах бывшего Союза установили повсеместное распространение РС (серопораженность пневмоцистами по наличию IgG) в Йошкар-Оле - у 73 % обследованных, в Вильнюсе - у 84 %, а в радиоактивно зараженном Гомеле - у 89 % обследованных. Наиболее высокое содержание антител к РС у недоношенных - в 79 % случаев, у детей с дерматитом - у 76%обследованных, среди детей с пневмопатиями - в 55% случаев [12, 13].

На основании экспериментов на животных и данных аутопсии длительное время предполагалось наличие бессимптомного носительства небольшого количества пневмоцист у подавляющего большинства индивидуумов на протяжении всей жизни. Однако существует мнение, что лица с нормальной иммунной системой не являются носителями пневмоцист [14].

В эксперименте пневмоцистоз легких воспроизводится при использовании у крыс больших доз кортикостероидных препаратов (дексаметазон-индуцированная пневмоцистная пневмония) [6]. Прекращение введения кортикостероидов ведет к регрессии болезни [15]. 

На практике болезнь также может развиваться у больных при длительном лечении большими дозами кортикостероидных препаратов (по 80-120 мг преднизолона в сутки в течение 1-3 месяцев) [16]. 

Согласно международной классификации заболеваний (Medicode Hospital ICD.9.CM, 1999) болезненные состояния, вызванные пневмоцистами, классифицируются как пневмоцистоз. Пневмоцистоз может протекать в виде острых респираторных заболеваний, обострений хронических бронхолегочных заболеваний, а также (самая тяжелая его форма) в виде пневмоцистных пневмоний [2, 17, 18]. Из всего спектра заболеваний, при которых определяются пневмоцисты, наиболее изучена пневмоцистная пневмония (ПП). 

Тяжелые пневмонии, вызываемые РС, в основном, возникают у лиц с признаками значительного угнетения иммунной системы, в частности, у ослабленных недоношенных новорожденных, при врожденных агаммаглобулинемиях, СПИДе, а также при применении иммуносупрессивной терапии при злокачественных новообразованиях, коллагеновых, лимфопролиферативных и гематологических заболеваниях, коллагенозах, трансплантации органов и пр. [2, 12, 15, 19, 20].

Среди основных групп риска среди взрослых 1 место занимают ВИЧ-инфицированные и больные СПИД: ПП развивается более чем у 60 % лиц этой группы [17, 21, 22]. Факторами риска для возникновения ПП у больных СПИДом являются внутривенные инъекции, потеря веса, у мужчин - гомосексуализм, гетеросексуализм. На втором месте по частоте заболеваемости ПП - больные с лимфоретикулярным раком, на третьем - лица с пересаженными органами, получающие терапию циклоспорином. 

Huges W. [11], анализируя мировую литературу, приводит список состояний и болезней (исключая СПИД), при которых встречается ПП (в процентах ко всем больным, кроме больных СПИД): недоношенные новорожденные составляют 68,1 % всех заболевших ПП, больные лейкемией - 12,3 %, другими злокачественными опухолями - 7,3 %, при неизвестных причинах - 4,2 %, трансплантации органов - 3,6 %, первичной иммунной недостаточности - 2,0 %, коллагенозах - 0,6 %, нарушениях питания - 0,3 %, смешанных причинах - 0,3 %, инфекции - 0,2 %, множественной миеломе - 0,2 %, анемии/полицитемии - 0,1 %, при болезнях почек - 0,1 % .
В среднем поражаемость ПП взрослых, страдающих различными нарушениями иммунитета, - 22,7 % [3, 12]. 

Без специфического лечения от ПП умирают 50 % детей раннего возраста, 40 % старших детей, 70 % больных СПИДом, 5% больных с лимфопролиферативными заболеваниями [3]. 

Микроскопически РС определяются в виде 4 форм, которые отражают 4 стадии его развития: мелких (1-5 микрон) тонкостенных трофозоитов (овальной или амебовидной формы с 2-слойной оболочкой) и прецист (овальной формы без псевдоподий), и более крупных цист (5-7 микрон, с относительно толстой оболочкой), содержащих до 8 ядер - внутрицистных телец (диаметром 1-2 микрона, окруженных тонкой 2-слойной мембраной), являющихся предшественниками внецистных трофозоитов [2, 15]. То есть, мелкие тонкостенные трофозоиты растут и превращаются в большие тонкостенные прецисты, которые, созревая, становятся толстостенными цистами, и путем прямого деления, или шизогонии, в них возникают спорогонии, которые затем выходят из материнского спорозоита и определяются как мелкие тонкостенные трофозоиты [23]. 

Весь жизненный цикл РС проходит в альвеоле. РС, размножаясь в организме хозяина, прикрепляется к эпителию легких, атакуя пневмоциты 1 и 2 порядка и альвеолярные макрофаги. РС является, таким образом, внеклеточным паразитом, провоцируя у хозяина воспалительный ответ [9]. 

Под электронным микроскопом видно, как при пневмонии РС располагаются вдоль стенок альвеол, тесно прилегая к пневмоцитам 1 типа, в которых и определяются максимальные изменения. РС распространяются медленно и постепенно заполняют альвеолярное пространство [15]. 

Патогенез заболевания определяется механическим поражением интерстициальной ткани легкого как самим паразитом, так и воспалительными клетками [12, 24]. Стенки альвеол инфильтрируются мононуклеарами, клетки интерстиция - плазматическими клетками. Толщина альвеолярной стенки увеличивается в 5-20 раз, вследствие чего развивается альвеолокапиллярный блок.

Предполагается, что у иммунокомпетентных лиц при наличии специфических антител, фиксирующих комплемент на поверхности микроба, РС фагоцитируются и разрушаются альвеолярными макрофагами [3, 25]. 

Известно также, что лецитины сурфактанта SP-A и SP-D связывают РС и облегчают их заглатывание альвеолярным макрофагом [4, 26, 27, 28]. 

Однако из-за поражения микробом пневмоцитов 2 порядка, продуцирующих сурфактант, отмечается его дефицит, что ведет как к изменению растяжимости альвеол, так и ослаблению иммунного ответа.

С другой стороны, на клеточной поверхности РС идентифицирован гликопептид, несущий антигенные свойства, характерные и для легочной ткани, что вносит определенный вклад в неуязвимость РС для иммунной системы хозяина [7], - и не исключено, что вследствие указанного паразит широко распространен среди населения.

Таким образом, отмечается местная и системная продукция антител в ответ на РС , но образуемые антитела не обладают полноценным протективным действием. Больные СПИДом еще менее способны на гуморальный ответ к РС [11, 15,17].

Признано, что выраженное уменьшение числа и/или функции Т-лимфоцитов является тем критическим иммунодефицитным состоянием, которое необходимо для развития ПП, однако есть убедительные данные о том, что состояние гуморального иммунитета также, играет большую роль в возникновении заболевания [14]. Так, у большинства больных СПИДом ко времени первого эпизода пневмоцистной пневмонии число CD4+-лимфоцитов составляет от 50 до 75/мл, а более 90% всех случаев развивается при количестве CD4+-лимфоцитов менее 200/мл. Если пациент с числом CD4+-лимфоцитов менее 200/мл не получает противопневмоцистную профилактику, риск развития пневмоцистной пневмонии составляет 8,4, 18,4 и 33,3% в течение 6, 12 и 36 месяцев соответственно.

Токсинов паразит не продуцирует [3]. Воспалительные изменения при ПП могут быть очень слабы и неспецифичны, а могут определяться и интенсивные инфильтраты из плазматических клеток, что и легло в прежнее название болезни "интерсициальная плазмоклеточная пневмония" [15]. 

Наиболее типичным для ПП является накопление в альвеолах пенистых вакуолизированных масс, состоящих из РС, плотно соединенных между собой и стенками альвеол с помощью псевдоподий, что также приводит возникновению альвеолокапиллярного блока, определяющего тяжесть состояния больного [23]. РС при этом не проникают ни в кровеносные, ни в лимфатические сосуды, ни в межальвеолярные перегородки, и в подавляющем большинстве случаев не происходит диссеминации возбудителя в другие органы, однако у больных СПИДом не исключается диссеминация и внелегочная локализация пневмоцистоза [29]. 

Этот пенистый сотовидный плохо отхаркивающийся альвеолярный экссудат не встречается при других заболеваниях легких и является патогномоничным признаком ПП [2, 3, 12]. 

Инкубационный период ПП может длиться от 2 дней до 2 месяцев. Заболевание, как правило, развивается незаметно: постепенно появляется тахипноэ, одышка у детей достигает 80-150 дыханий в минуту, отмечается навязчивый коклюшеподобный кашель, иногда - отхождение пенистой мокроты.

Манифестные формы болезни наблюдаются чаще у недоношенных и ослабленных детей до 6 месячного возраста, у которых болезнь, как правило, протекает поэтапно:

1 этап - отечная стадия - длится 7-10 дней, когда постепенно нарастают симптомы пневмонии;

2 - ателектатическая стадия - длится 4 недели, в течение которых, как правило, развивается резкая дыхательная недостаточность;

3 - эмфизематозная стадия - в ней постепенно исчезают дыхательные расстройства, и происходит обратное развитие заболевания.

У старших детей и взрослых заболевание не имеет четкой стадийности и часто воспринимается как хронический бронхолегочный процесс. Преморбидный фон у них представлен онко-, гематопатологией, органическими заболеваниями центральной нервной системы, хроническими заболеваниями легких.

У взрослых симптомы нарастают постепенно: снижается аппетит, усиливается бледность, покашливание, мучительный сухой кашель, может отмечаться субфебриллитет, периодически - фебриллитет, может быть скудное пенистое отделяемое из дыхательных путей.

В 1-2 неделю аускультативно, как правило, не выявляется нарушений.

При СПИДе отмечается еще более вялое течение ПП: симптомы со стороны легких появляются через 4 недели - несколько месяцев [15]. Может не быть ни одышки, ни кашля (или небольшой сухой кашель), а только медленно прогрессируют дыхательные расстройства ("укорачивается" дыхание) и рентгенологические изменения.

Обращает на себя внимание диссонанс между выраженностью нарушений дыхания и скудостью физикальных данных (отсутствуют хрипы), хотя аускультативная картина и может быть самой разнообразной - как с влажными, в том числе базальными, так и сухими хрипами.

Частота дыхания у взрослых может достигать 30-50 дыханий в минуту. Могут быть приступы бронхоспазма, периодическая лихорадка.

Таким образом, наиболее характерные для ПП клинические симптомы: мучительный сухой кашель, возвратная неустановленной причины лихорадка, ночная потливость, наличие молочницы на орофарингеальных слизистых, а также немотивируемая потеря веса, которые ассоциируются с уровнем в крови CD4 - лимфоцитов ниже 200 на 1 мл [17]. 

Быстрое нарастание симптомов, лихорадки, появление продуктивного кашля свидетельствует о присоединении гнойной бактериальной инфекции, - тогда ПП может ассоциироваться с банальной пневмонией, и в этих случаях необходимо назначать антибактериальную терапию [17]. 

Условно выделяют 2 рентгенологических стадии заболевания:

1 стадия (в первые 7-10 дней): когда чаще всего наблюдается усиление сосудистого рисунка легких, наиболее выраженное в области корней легких, определяемое у 75% больных . 

Затем в течение 7-10 дней не исключено ухудшение рентгенологической картины. Тогда наступает 2 стадия: и последующие 3-4 недели могут рентгенологически определяться атипические признаки в виде диффузных билатеральных прикорневых интерстициальных инфильтратов, часто в нижнебазальных отделах легких, распространяющиеся от корней легких к периферии (симптом "матовых стекол", "хлопьев снега", "белое", "ватное" легкие). Эти изменения определяются у 30 % больных и клинически соответствует ателектатической стадии, сопровождающейся выраженной дыхательной недостаточностью. 

Кроме того, могут определяться дисковидные ателектазы, диссеминация, верхнедолевые инфильтраты, а также инфильтраты с полостями, имитирующие туберкулез, а также буллы, предшествующие пневмотораксу (кистозоподобная картина наблюдается у 7% больных).

У 10% больных СПИД при явной клинике ПП не отмечается рентгенологических изменений. 

Впоследствии могут развиваться фиброзы и определяться деформированный легочный рисунок.

По гистологическим признакам болезнь можно разделить на 3 стадии.

Начальная (I) стадия характеризуется наличием цист и трофозоитов, прикрепленных к фибронектину альвеолярной стенки. Для этой стадии характерно отсутствие воспаления стенок альвеол и клеточной инфильтрации, а также каких-либо клинических проявлений.

Во II стадии наблюдаются десквамация альвеолярного эпителия и повышение количества цист внутри альвеолярных макрофагов. На этой стадии могут появиться первые клинические симптомы болезни.

III (финальная) стадия представляет собой реактивный альвеолит с интенсивной десквамацией альвеолярного эпителия, вакуолизацией цитоплазмы альвеолярных макрофагов, моно или плазмоцитарной интерстициальной инфильтрацией, большим количеством пневмоцист как в макрофагах, так и в просвете альвеол.

По мере прогрессирования болезни трофозоиты и детрит накапливаются в просвете альвеол вплоть до их полной облитерации, нарушается синтез сурфактанта. При этом резко снижается диффузия газов, развивается дыхательная недостаточность [14]. 

В анализах крови при ПП практически нет характерных особенностей, за исключением выраженного увеличения активности лактатдегидрогеназы (в 3 раза и более) [12, 17], однако этот симптом может обнаруживаться и при других заболеваниях .

У больных СПИДом диагноз ПП поставить заведомо легче на основании следующих признаков: 1) СОЭ около 50 мм в час, 2) ЛДГ выше 220 мЕ, 3) рентгенологически - диффузные интерстициальные изменения от корней к периферии [12, 17, 30, 31] .

Диагноз ПП подтверждается при обнаружении РС точным и доступным паразитологическим методом - главным в практической работе клиник. Производится прямая микроскопия окрашенных мазков мокроты или бронхоальвеолярного смыва (БАС) по Романовскому-Гимза, а также другими, более эффективными методами - при импрегнации серебром по Гомори, толуидиновым синим и пр.) [3, 12]. 

Для получения БАС у больных ПП часто необходим объем жидкости до 250 мл, что делает эту методику достаточно небезразличной для больного, однако дает возможность выявить РС у 90% больных ПП со СПИДом и у почти 40% других больных [15]. 

Добиться выделения мокроты возможно при УЗИ ингаляции 2-3 % солевым раствором в течение 20-40 минут [3]. Исследование мокроты эффективно приблизительно у 60% больных СПИД с ПП.

Для диагностики пневмоцистоза применяется также реакция иммунофлюоресценции, основанная на определении титра сывороточных противопневмоцистных IgG и IgM, однако серологическая диагностика носит скорее ориентировочный характер и менее достоверна, чем паразитологическая

Высокую диагностическую точность можно получить с помощью ДНК-полимеразы , а также с помощью моноклональных антител [6, 32]. Кроме того, для ПП характерно также интенсивное поглощение галлия-67 даже при нормальной рентгенологической картине легких.

Таким образом, диагностика ПП затруднена из-за неспецифичности симптомов заболевания и стертости клинической картины. Паразитологическое подтверждение не всегда возможно вследствие скудости выделения мокроты и невозможности получения материала для исследования. К тому же, культивирование РС невозможно, а доступные серологические реакции ненадежны. 

Выздоровление при ПП трудное и медленное. Даже при успешной терапии улучшение может не наступать несколько дней, неделю и более. В среднем улучшение состояния при условии адекватной терапии отмечается на 4 день [17]. 

Течение болезни, как правило, затяжное - клиника может определяться от 4 недель до нескольких месяцев.

Прогноз зависит от тяжести фоновой болезни, уровня питания больного, степени отклонения дыхательной функции, предшествующего поражения легких (например, при радиоактивном облучении), общего количества лейкоцитов и лимфоцитов [15, 33].

При начале специфического лечения прогноз благоприятен. Первый признак начинающегося выздоровления - ощущение больного, что можно дышать глубже. Функция внешнего дыхания и рентгенологическая картина улучшаются лишь через несколько недель после начала клинического улучшения.

Иммунитет при пневмоцистозе нестойкий. Рецидивы ПП отмечаются у 10% детей и взрослых с иммунодефицитными состояниями, при СПИДе у - 25% больных.

Пневмоцистоз относится к внутрибольничной инфекции. Было отмечено [11], что чем больше больных СПИДом с ПП поступало в клинику, тем больше больных других групп (раком) заболевало ПП. Сделан вывод, что в стационарах, где лечатся иммунноскомпроментированные лица, помимо обязательной изоляции больных СПИДом, необходима влажная уборка с 0.5% хлорамином, ультрафиолетовое облучение палат, заключительная дезинфекция.

Способствует инфицированию также длительное (более 2-3 месяцев) пребывание в стационаре, переуплотненность палат, поскольку воздушно-капельный путь передачи возбудителя осуществляется у 60 % контактирующих [13]. Вспышки пневмоцистоза в стационаре растянуты во времени - до 1.5 - 2.5 мес.

В литературе приводится также несколько единичных случаев ПП у взрослых пожилого возраста с нормальным иммунитетом.

Jacobs, Ludmerer, Kissane (1991) [11] за 3 месяца описали 5 случаев ПП у пожилых людей (66-78 лет) без иммунологических нарушений. Только у 2 больных отмечалась лихорадка, а рентгенологически - на фоне диффузных изменений легочного рисунка была отмечена очаговая инфильтрация и реакция плевры. У одного 67-летнего мужчины без иммунологических нарушений, доставленного с тахипноэ, лихорадкой, ознобом, была также установлнена ПП с билатеральными легочными инфильтратами. Биопсия легких подтвердила диагноз.
Лечение.

ПП резистентна к антибиотикотерапии, и при отсутствии специфической терапии летальный исход наступает у 20-60 % детей и у 90 - 100 % взрослых [12]. 

C 1957 для лечения ПП используется противопаразитарный агент пентамидина изотионат, а с 1975 - бисептол (триметоприм-сульфаметоксазол), которые считаются в целом равно эффективными у 50-80% больных. 
Предполагается, что бисептол ингибирует синтез фолиевой кислоты, а пентамидин повреждает несколько различных клеточных систем. 
Большинством авторов признает, что бисептол - наилучший и основной препарат для лечения данного заболевания [34]. 

Бисептол применяют в очень высоких дозах - 120 мг на килограмм веса в сутки в 4 приема в течение 14-21 дня, в зависимости от состояния больного - внутривенно или, что предпочтительнее, - per os [35, 36]. При непереносимости доза может быть снижена до 100 мг на килограмм веса. Минимальная длительность лечения - 14 дней.

Однако бисептол в таких дозах токсичен у 60% больных СПИДом и может вызывать сыпь, лейкопении, лихорадку, а также тремор, головную боль, неврозы, бессонницу, острые психозы и др. Чтобы избежать проявлений его токсичности, проводится контроль концентрации триметоприма в сыворотке. Успешная терапия возможна при его концентрации - 5-8 мг/мл.

Бисептол также предпочтительнее давать больным с почечной недостаточностью, так как в этом случае его можно назначать в редуцированной дозе с сохранением эффекта действия, и он не обладает столь выраженной нефротоксичностью, как пентамидин [12]. 

Первые признаки улучшения в среднем наступают через 4 дня. Если через 5-7 дней терапии не наступает улучшения, можно заменить бисептол или дополнительно добавить пентамидин.

Разработаны многочисленные схемы лечения и профилактики больных ПП 

Так, H.Masur (1995) [22] приводит различные схемы терапии ПП, сравнивает токсичность препаратов при различных состояниях больных. Например, больным без ВИЧ-инфекции он рекомендует курс внутривенной терапии бисептолом в течение 14 дней, а затем, если нет успеха, - пентамидин плюс внутривенно преднизолон в течение 14 дней и более.

Пентамидин применяется внутривенно в 250 мл 5% декстрозы и внутримышечно в дозе 4 мг/кг в сутки в течение 14 дней. Побочные действия определяются у 5% больных в виде болезненных уплотнений, общих реакций - гипо- и гипергликемии, гипокальцийемии, азотемии, нарушении функции печени, почек [15]. 

Лечение пентамидином предпочтительнее у больных с нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией [12]. 

Перспективно использование монотерапии пентамидином в ингаляциях по 600 мг в 6 мл воды 1 раз в день. Однако следует учитывать, что при этом могут развиваться верхнедолевые инфильтраты (из-за недостаточного оседания аэрозоля в верхних долях легких) [12]. 

Если бисептол и пентамидин неэффективны или непереносимы, применяют дапсон (ингибитор дигидроптерат синтазы) по 100 мг per os в течение 21 дня, или триметрексат - 30 мг на 1 кв. м поверхности тела внутривенно плюс лейковорин по 20 мг на 1 кв.м. поверхности тела 4 раза в день внутривенно или per os в течение 21 дня.

Однако имеются сведения о развитии лекарственной устойчивости у больных с ПП, которая может развиваться при длительном нахождении больных в стационаре в связи с передачей РС от одного больного к другому [37, 38].

Апробируются также новые лекарственные средства - триметрексат, амоваквон, а также сочетания хорошо известных лекарств в новых комбинациях, например: дапсон плюс триметоприм, или клиндамицин плюс примаквин [35, 39, 40, 41, 42]. Ведутся поиски новых эффективных противопневмоцистных средств [43, 44, 45].

При умеренной степени тяжести ПП рекомендуется сочетание бисептола - 480 по 2 таблетки 2-3 раза в день в сочетании с фуразолидоном - по 10 мг/кг в сутки в 4 приема в течение 14 дней с одновременным назначением ингаляций аминохинола (2 ингаляции в день по 0.15 г в течение 10 дней) или метронидазола (по 7.5 мг/кг в сутки на 2 ингаляции в течение 10 дней) с последующим применением трихопола в течение 10 дней. Можно применять нитрофураны и макролиды совместно с сульфаниламидами [3, 12]. 

Часто в первые 3-5 дней после начала противопневмоцистного лечения отмечается выраженное ухудшение состояния, связанное с массовой гибелью паразитов [17, 35, 46]. Умирающие микроорганизмы вызывают дополнительную воспалительную реакцию. Для предотвращения и уменьшения этого явления в последнее время рекомендуются кортикостероидные препараты. Они уменьшают отечность, воспалительную реакцию, улучшают оксигенацию, увеличивает синтез сурфактанта и в целом уменьшает смертность и улучшает состояние больных.

Поэтому у всех больных с ПП с самого начала лечения рекомендуется применять преднизолон per os по 40 мг 2 раза в день в течение 5 дней, затем 40 мг 1 раз в день в течение еще 5 дней, затем 20 мг 1 раз в день в течение 11 дней [35, 46, 47].

Тяжелее всего лечатся лица из жарких стран, где РС встречаются редко,

Продолжаются поиски средств, повышающих восприимчивость иммунокомпетентных клеток к уничтожению РС, и в этом плане интересно применение гамма-интерферона и сурфактанта [25, 48, 49].

Так, A.Slater et al. (1995) [49] наблюдал случай, когда интратрахеальное применение препарата сурфактанта у экзитирующего 9-мес. ребенка с ПП (на фоне острой лимфобластной анемии), вернуло его к жизни.

После выздоровления возбудители могут обнаруживаться в мокроте через длительные сроки. Vargas et.al. (1995) в опытах на крысах показал, что у 75% животных легкие очищаются в течение 1 года после ПП, а рецидивы ПП могут возникать у них после контакта с зараженным воздухом. У остальных 25% крыс РС эпизодически персистируют [50].

Во избежание рецидивирования заболевания обязательным является назначение годового курса профилактической терапии. В результате широкого применения профилактических курсов заболеваемость ПП больных СПИДом в США с 1985 г. по 1993 г. снизилась с 60% до 40%, а смертность от ПП с 1980 г. уменьшилась на 10% [35, 51]. 

Последние годы химиопрофилактические курсы назначаются с учетом уровня Т4-лимфоцитов, а также возраста больного.

Большинство авторов считает, что профилактика ПП должна проводиться взрослым с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200/мкл, а также пациентам с персистирующими конституциональными симптомами, характерными для иммунодефицитных состояний, таких, как орофарингеальный кандидоз, лихорадка выше 37,5°С и более в течение 2 недель; пациентам с эпизодом пневмоцистной пневмонии в анамнезе [52, 53]. 

Первичная профилактика служит для предотвращения первого эпизода заболевания. Большинством руководств основным критерием для начала профилактики считается снижение числа CD4+-лимфоцитов ниже 200/мкл [14]. 

Вторичная профилактика подразумевает постоянный прием противопневмоцистного препарата после первичного эпизода пневмоцистной инфекции 

Существует множество схем профилактики ПП. 

Т.Р.Харрисон, 1994 [15] рекомендует для профилактики триметоприм - по 5 мг/кг в сутки, сульфаметоксазол - по 25 мг/кг в сутки. 

D.Stein, R.Stevens (1995) [36] приводят обзор предлагающихся разными авторами схем профилактики пневмоцистоза: например, бисептол по 2 таблетки 1-2-3 раза в день, или 1таблетку 1 раз в день, или 2 таблетки 3 раза в неделю и т.п. в течение года. Рекомендуется также дапсон - один или в комбинации с пириметамином, атоваксон, аэрозоль пентамидина [40, 51, 52]. Приводятся убедительные данные об эффективности азитромицина (1200 мг в неделю) в профилактике ПП у больных с тяжелыми иммунодефицитами (уровень CD4-клеток менее 100/мкЛ [54]. 

Детям старше 1 месяца при количестве Т4-лимфоцитов ниже 1500 в 1 мл рекомендуется назначать триметоприм по 150 мг/кв.м. плюс сульфаметоксазол 750 мг/кв.м. в 2 приема по 3 раза в неделю; детям старше 5 лет при количестве Т4-лимфоцитов ниже 400 в 1 мл назначать аэрозоль пентамидина 300 мг в 6 мл воды 1 раз в месяц, или дапсон per os по 1 мг/кг 1 раз в день.

Исследуются возможности применения противопневмоцистной вакцины с целью профилактики ПП [55].

Вышеприведенные данные касаются, в основном, лиц со значительным угнетением иммунитета. 

J.Stansell, P.Hopewell (1995) [17] указывают, что пневмоцистоз встречается при хронических заболеваниях легких, при этом могут определяться симптомы хронического бронхита. Данный контингент больных сравнительно часто лечится в стационаре, где велика вероятность инфицирования госпитальной флорой, в том числе и РС. Такие больные тяжело поддаются лечению, у них часты обострения хронического бронхолегочного процесса. Авторы указывают, что со временем обострение без специфической терапии может привести к прогрессированию болезни и даже формированию бронхоэктазов. У таких больных может также отмечаться рецидивирующий пневмоторакс, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический абсцесс легких - однако данный вопрос остается малоизученным.

У новорожденных с пневмоцистозом, но без признаков ПП, может развиваться обструктивный синдром (преимущественно за счет отека слизистых), который впоследствии без лечения может трансформироваться в рецидивирующий обструктивный синдром и ларингит, а у детей старше года - в астматический бронхит; может формироваться также хронический бронхолегочный процесс [3]. 

Так, C.Contini et al. (1993) [18], исследуя иммуноцитохимическим методом назофарингеальный аспират 30 часто болеющих детей с респираторными нарушениями, но нормальным иммунитетом нашел РС у 17 % детей с возвратными бронхопневмониями (1), ателектазами (2), хронической гнойно-слизистой ринорреей (1) и аллергическим ринитом с хроническим кашлем (1). В данных случаях предполагается реактивация РС, приобретенных в раннем детстве.

Паразитологическим методом в мокроте больных туберкулезом легких взрослых РС найдены у 47 % больных, среди детей - в 35 % случаев, а среди сотрудников туберкулезного стационара - у 34 % случаев (носительство пневмоцист) [13]. 

Матери зараженных РС детей инфицированы в 50 % случаев, медицинский персонал детских учреждений - в 40 % случаев, СПИД отделений - в 80 % случаев [12].

Следовательно, не исключено носительство РC лицами без признаков значительного угнетения иммунитета.

Носители считаются важным источником пневмоцистоза. Однако в целом вопрос о том, кто является носителем паразита, а также о целесообразности санации носителей РС, пока остается малоизученным и открытым.

Существуют мнения о необходимости проведения санации носителям. Е.П.Ковалева и соавторы рекомендуют проводить носителям санацию фуразолидоном по 0.1 4 раза в день в течение 7 дней (одномоментно всех носителей) ) [2]. Если выделение возбудителя продолжается, то санационный курс авторы рекомендуют повторить тем же препаратом или метронидазолом - по 0.25 г 2 раза в день в течение 7 дней.

На основании вышеизложенного, в настоящее время можно считать, что пневмоцистоз - это латентная респираторная инфекция, вызываемая паразитом не уточненного таксономического положения - пневмоцистой [12].

Таким образом, на основании анализа литературных данных можно сделать выводы о том, что, во-первых, инфицированность населения РС весьма значительна; во-вторых - у лиц без выраженных иммунологических нарушений возможно протекание пневмоцистоза под маской неспецифических респираторных инфекций или хронического бронхолегочного процесса, что нуждается в отдельных исследованиях. Следовательно, не исключена более значительная роль данного возбудителя в развитии заболеваний легких, чем это принято считать. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Шапіро А.В. Актуальні проблеми клінічної мікробіології у неінфекційній клініці // Лаб. діагностика.-1997.-N1.-С.51-60.

2. Пневмоцистоз и его профилактика: Временные метод. рекомендации/ Е.П.Ковалева, В.А.Рябцева, И.П.Иваненко и др:- Москва,1986. - 16 с.). 

3. М.В.Лавадовская. Паразитарные заболевания легких // Мед. паразитология и паразитарные болезни: Москва, "Медицина", 1993. - С. 43-50.

4. J. De Stefano, P,Walzor. New biological insights // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.415-430.

5. Meade J., Stringer J. Cloning and characterization of an ATPase genetron Pneumocystis Cariniii wich Closely resembles Fungal H+ ATPases // J.Eucariot. Microbiol. -1995. - V.42, N 3. - P.298-307.

6. Wakefield A. Re-examination of epidemiological concepts // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.431-448.

7. Miller R. Pneumocystis Cariniii Molecular Taxonomy and Epidemiology // J. Med. Microbiol. - 1996.-45(4).-P.233-235.

8. Thomas C., Leof E. and Limper A. Analysis of Pneumocystis carinii introns // Infection and Immunity. - 1999. - V. 67, N 11. - P. 6157-6160.

9. Mills J. Introduction // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.409-414.

10. Helweg Larsen J. Clusters of Pneumocystis carinii pneumonia: analysis of person to person transmission by genotyping // Q.J.Med.- 1998.- Vol.91.- P.813 -820.

11. Huges W. Pneumocystis Cariniii infections in Mothers, Infants and Non-AIDS eldery adults // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.461-470.

12. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания / А.Я.Лысенко, М.Х.Турьянов, М.В.Лавдовская, В.М.Подольский:- Москва,1996. - 624 с.

13. Иваненко И.П. Особенности эпидемиологмм пневмоцистоза кк внутрибольничной инфекции: Автореферат дисс. к.м.н.: Москва,1986. - 21 с.

14. Каражас Н.В., Дехнич А.В. Пневмоцистная пневмония: клинические и микробиологические аспекты / Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 1999. - Том 1, N I.

15. Внутренние болезни / под ред. Т.Р.Харрисон: Москва, "Медицина", 1994. - Т.4. - С. 325 - 329.

16. Pneumocystis carinii pneumonia among patients without AIDS at a Cancer Hospital / Sepkowitz K.A., Brown A.E., Telzak E.E., Gottlieb S., Armstrong D. // JAMA. - 1992. - Vol. 267, N 6. - P. 832-837.

17. Stansell J., Hopewell P. Pneumocystis Cariniii Pneumonia: Risk factors, Clinical Presentation and Natural History // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.449-459.

18. Evidence of Pneumocystis Cariniii in respiratory secretions of immunocompetent children / Contini C., Ronchetti R., Romani R. et al. // Abstr. Of the International Conference on AIDS. - 1993. - PO-B10. - P. 1492

19. Walzer P.D. Immunological Features of Pneumocystis carinii Infection in Humans / Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1999. - N 6. - P. 149-155.

20. Levine SJ. Pneumocystis Cariniii // Clin Chest. - 1996. -N17.- P.665-695.

21. Features and outcome of Pneumocystis Cariniii Pneumonia according to risq Category for HIV infection / R.Laing, R.Brettle, C.Leen et al. // Scand. J. Infec, Diseases. - 1997. - V. 29. - N 1. - C. 57 - 61.

22. Masur H. Algorithmic approach to treatment // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.531-549.

23. Нагаи К., Камата У., Татеока Н. Пневмоцистоз легких // Архив патологии. - 1982. - N 8. - С. 55 - 62.

24. Alveolar Damage in AIDS-Related Pneumocystis carinii Pneumonia / T.Benfield, P. Prent , J.Junge et al. // Chest. - 1997. - V.111, No. 5. - P. 1193-1199 

25. Hoyte J., Standing J., Limper A. Steadystate effects of vitronectin and fibronectin on the binding, uptake and degradation of Pneumocystis Cariniii by rat alveolar macrophages // Inflammation/ - 1997. - V. 21, N 3. - P. 335 - 345. 

26. Human Surfactant Protein A Enhances Attachment of Pneumocystis Cariniii to RatAlveolar Macrophages / M. Williams, J. Wright, K. March and W. Martin // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1996. - Vol 14, No. 3. - P. 232-238.

27. Surfactant Protein-A Reduces Binding and Phagocytosis of Pneumocystis carinii by Human Alveolar Macrophages In Vitro / Koziel H., Phelps D. S., Fishman J. A. et al.// Am J Respir Cell Mol Biol. - 1998. - V.18. - P. 834-843.

28. Reduced Binding and Phagocytosis of Pneumocystis carinii by Alveolar Macrophages from Persons Infected with HIV-1 Correlates with Mannose Receptor Downregulation.// Koziel H., Eichbaum Q., Kruskal B. A. et al. // J. Clin. Invest. - 1998. - V.102. - P.1332-1344 .

29. Detection of Pneumocystis Cariniii DNA by PCR amplification in various rat organs in experimental pneumocystosis / Rabodonirina M., Wilmotte R., Domnauori E. et al. // Med. Microbiol. - 1997. - V. 46, N 8. - P. 665 - 668.

30. Kirsch C. The Diagnostic Strategy for Pneumocystis carinii Pneumonia // Chest.-1998.-V.113, N 6.-P.1327-1331.

31. J Glassroth. Empiric diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia. Questions of accuracy and equity // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995. - V. 152. - P. 1433-1434. 

32. Serum PCR of Pneumocystis Cariniii DNA in Immunocompromised patients / Wagner D., Koniger J., Kern W. et al. // Scand. J. Infec, Diseases. - 1997. - V. 29. - N 2. - C. 159 - 164.

33. Bach P. The Relation Between Physician Experience and of Care for Patients With AIDS-Related Pneumocystis Cariniii Pneumonia // Chest.-1999.-V.115, N 6.-P.1563-1569.

34. Advances in the treatment and prophylaxis of Pneumocystis Cariniii pneumonia / E.Warren, G.Sarah, Y.Joyce et al. // Pharmacotherapy. - 1997. - V. 17, N 5. - P. 900 - 916.

35. Feinberg J. Critical look at new therapies // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.487-503.

36. Stein D., Stevens R. Treatment-associated toxities: incidence and mechanisms // Cl. Inf. Dis.-1995.-V.2, N 3.-P.505-530.

37. Parnes R.B. Drug-Resistant Pneumocystis carinii / The Lancet. - 1999. - V. 354, No 9187. - P.1318.

38. Meshnick S. Drug-Resistant Pneumocystis carinii / The Lancet. - 1999. - V. 354, N. 9187. -P. 1318.

39. Kaneshiro E., Donggeun S., AND Banasri H. Effects of Atovaquone and Diospyrin-Based Drugs on Ubiquinone Biosynthesis in Pneumocystis carinii Organisms // Antimicrobal agents and chemotherapy. - 2000. - V. 44, No. 1. - P. 14-18. , American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

40. Atovaquone compared with dapsone for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infetion who cannot tolerate trimethoprim, sulfonamides or both / El-Sadr W.M., Murphy R.L., Yurik T.M., et al. // N. Engl. J. Med. 1998; 339; 1889-95.

41. In Vitro Pharmacodynamic Parameters of Sordarin Derivatives in Comparison with Those of Marketed Compounds against Pneumocystis carinii Isolated from Rats / P.Aviles, A.El-Moukhtar, A.Martinez, E.Dei-Cas et al. // Antimicrobal Agents and Chemotherapy. - 2000. - V. 44, No. 5 . - P. 1284-1290.

42. Effect of a Bis-Benzyl Polyamine Analogue on Pneumocystis carinii / S.Merali, M. Saric, K.Chin, A.Clarkson // Antimicrobal Agents and Chemotherapy.- 2000. - V. 44, No. 2. - P. 337-343.

43. Prophylactic Effect of FK463, a Novel Antifungal Lipopeptide, against Pneumocystis carinii Infection in Mice // M.Ito, R.Nozu, T.Kuramochi et al. / Antimicrobial Agents And Chemotherapy. - 2000. - Vol. 44, N. 9. - P. 2259-2262.

44. In Vitro Pharmacodynamic Parameters of Sordarin Derivatives in Comparison with Those of Marketed Compounds against Pneumocystis carinii Isolated from Rats // P.Aviles, E.-M. Aliouat, A. Martinez et al. / Antimicrobial Agents And Chemotherapy. - 2000. - Vol. 44, N. 5. - P. 1284-1290.

45. Effects of Atovaquone and Diospyrin-Based Drugs on the Cellular ATP of Pneumocystis carinii f. sp. Carinii // M.Cushion, M. Collins, B.Hazra, And E. Kaneshiro / Antimicrobial Agents And Chemotherapy. - 2000. - Vol. 44, N. 3. - P. 713-719.

46. Pareja J., Garland R., and Koziel H. Use of Adjunctive Corticosteroids in Severe Adult Non-HIV Pneumocystis carinii Pneumonia // Chest. - 1998. - V.113, N 5. - P. 1215-1224.

47. AIDS-related Pneumocystis carinii Pneumonia in the Era of Adjunctive Steroids . Implication of BAL Neutrophilia // E.Azoulay, A.Parrot, A.Flahault et al. / Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - V. 160. - P. 493-499. 

48. Effect of CD40 ligand and other immunomodulators on Pneumocystis carinii infection in rat model / Oz H., Hughes W., Rehg J., Thomas E. // Microbial Pathogenesis. - 2000. - Vol. 29, No. 3. - P. 187-190. 

49. Surfactant adjunctive therapy for Pneumocystis carinii Pneumonitis in an infant with acute lymphoblastic leukemia / A.Slater, S.Nichani, D.Macrae et al. // Intensive Care Medicine. - 1995. - V. 21. - P. 261-263.

50. Limited percistence and subsequent elimination of Pneumocystis carinii from the lungs after Pneumocystis carinii Pneumonitis / Vargas S., Huges W., Wakefield A., Oz H. // J. of Infectious Diseases. - 1995, - V. 172. - P. 506-510.

51. USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with HIV: an overview // Kaplan J.E., Masur H., Holmes K.K., et al. / Clin. Infect. Dis. - 1995. - V. 21 (suppl 1). - P. S21-31.

52. Risk factors for primary Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus infected adolescent and adult in the United States: reassessment of indications for chemoprophylaxis / Kaplan J.E.et al. // J.Infect.Dis.-1998.- Vol.178.- P.1126 -1132.

53. Wakefield A.E. Genetic heterogeneity in Pneumocystis carinii // FEMS Immunol.Med.Microbiol.-1998.- Vol.22.-P.5 -13.

54. Efficacy of azithromycin in prevention of Pneumocystis carinii pneumonia: a randomized trial // Contini Dunne M., Bozzette S., McCutchan J.A. et al. / The Lancet. - 1999. - V. 354, N 9182. - P.891-895.

55. Antibody to Pneumocystis carinii Protects Rats and Mice from Developing Pneumonia / Marilyn S., William C., Margaret M. et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. - 1998. - V. 5, No. 1. - P.74-77.

Рекалова Е.М. Пневмоцистоз в пульмонологии // Укр. пульмон. журн. - 2001. - № 2. - С. 58 - 64.