Спирамицин более активен, чем эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин, против пневмококков, устойчивых к бензилпенициллину и эритромицину, и эритромицинорезистентных штаммов S. pyogenes. Ровамицин превосходит эритромицин и другие макролиды по активности против пенициллинорезистентных зеленящих стрептококков (S. mitis и др.). Если их МПК90 к эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, азитромицину, мидекамицину превышает 128 мг/л, то к спирамицину она составляет 8 мг/л [10].

Наибольшую чувствительность к спирамицину, как и к эритромицину, имеют Р. acnes и некоторые анаэробы, обитающие в полости рта (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Bacteroides spp.).

Среди сравниваемых макролидов наибольшей активностью против грамотрицательных микроорганизмов обладает азитромицин (МПК₉₀ < 8 мкг/мл для различных типов сальмонелл, шигелл). Он превосходит по степени активности другие препараты и в отношении Н. influenzae.

В связи с трудностями лечения при инфекциях, вызываемых внутриклеточными микроорганизмами, наибольший интерес представляют данные об активности новых макролидов против этих возбудителей (табл. 3).

Ровамицин является одним из наиболее активных антибиотиков в отношении Т. gondii и Cryptosporidium spp.

В соответствии с результатами ряда экспериментальных и клинических исследований, Ровамицин эффективен при многих заболеваниях, вызванных патогенными микроорганизмами, проявляющими умеренную или низкую чувствительность к данному антибиотику in vitro, в связи с чем авторы пришли к выводу о так называемом парадоксе спирамицина [20].

Кларитромицин, азитромицин и рокситромицин превосходят эритромицин по действию на так называемый комплекс внутриклеточных атипичных микобактерий - М. avium, который является частым возбудителем оппортунистических инфекций у больных со СПИДом. Наиболее высокой активностью против М. avium обладает Кларитромицин, который in vitro в 4 раза превосходит азитромицин. Кроме того, Кларитромицин лучше, чем эритромицин и азитромицин, действует на М. leprae [18].

Основными особенностями фармакокинетики макролидных антибиотиков являются их более полное всасывание из пищеварительного тракта по сравнению с эритромицином (высокая кислотоустойчивость), быстрое и широкое тканевое распределение, медленная элиминация из тканей, способность накапливаться и длительно сохранять эффективные концентрации в тканях [7,17].

Новые макролиды (за исключением рокситромицина) характеризуются низкой концентрацией, достигаемой в крови. Концентрация азитромицина и диритромицина не превышает 0,62 и 0,48 мг/л соответственно при однократном приеме внутрь в стандартных дозах (500 мг); кларитромицина - 1,1 (в дозе 500 мг). Лишь концентрация рокситромицина существенно выше после однократного приема внутрь в дозе 150 мг, что определяет преимущества его применения при заболеваниях легких, вызываемых инфекциями, сопровождающимися бактериемией (табл. 4). Рокситромицин создает достаточно высокие и сопоставимые концентрации как в крови, так и в тканях. Так, его средняя концентрация в крови через 6 ч после приема последней дозы по схеме 150 мг 3 раза в день составляет 6,26Б0,7 мг/л, в ткани легких - 5,64Б0,53 мкг/г [7].

Период полувыведения спирамицина из альвеолярных макрофагов составляет 69 ч, а из нейтрофильных гранулоцитов - 30 ч, эритромицина - 4,2 ч в обоих случаях.

Степень внутриклеточного проникновения антибиотиков является основной характеристикой, определяющей применение препарата при инфекциях, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Среди известных антибиотиков лишь макролиды и фторхинолоны создают в клетках наиболее высокие концентрации.

Многие макролиды проявляют постантибиотический эффект - персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом [II]. В основе этого эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется.

Спирамицин обладает выраженным постантибиотическим эффектом, превосходящим таковой многих других макролидов. Так, постантибиотический эффект спирамицина в отношении S. aureus в 2 раза превышает таковой эритромицина. Кроме того, постантибиотический эффект спирамицина против пневмококка самый длительный среди макролидов - около 4 ч [В3]. Спирамицину присущ также постантибиотический суб-МПК-эффект. В результате длительного влияния субингибирующих концентраций препарата может снижаться вирулентность некоторых микроорганизмов [12].

Одним из важнейших факторов развития резистентности микроорганизмов к 14-членным макролидам является модификация мишени, заключающаяся в метилировании 23S-рибосомальной РНК в результате действия бактериальных метилаз - MLS-тип резистентности. В отличие от 14- и 15-членньгх макролидов к спирамицину и другим 16-членным макролидам резистентность по MLS-типу не вырабатывается, поскольку они не индуцируют выработку метилаз [16]. Для Ровамицина менее характерны также и такие механизмы резистентности, как изменение проницаемости клеточной стенки (S. epidermidis} или инактивация антибиотика (Е. coli). Следовательно, микрофлора, устойчивая к азитромицину, эритромицину и другим 14-членным макролидам, может сохранять чувствительность к спирамицину.

Все эти фармакокинетические особенности Ровамицина обеспечивают его высокую эффективность при ИДП.

Неантибактериальное противовоспалительное действие макролидов в первую очередь обусловлено их антиоксидантными свойствами. Способность ингибировать окислительный "взрыв" обнаружена при использовании спирамицина, рокситромицина, диритромицина, эритромицина. Имеются сообщения о том, что эритромицин, спирамицин, рокситромицин и кларитромицин влияют на выработку цитокинов [21], увеличивают эндогенную продукцию глюкокортикоидов. В основе повышения уровня гормонов в сыворотке крови лежит активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Применение 16-членных макролидов такого эффекта не вызывает [15]. 14- и 15-членные макролиды снижают концентрацию иммунных комплексов в сыворотке крови, выработку альгината микроорганизмом in vitro и ослабляют реакцию антиген-антитело, инициируемую альгинатом, как in vitro, так и in vivo.

Имеются данные об иммуномодулирующем эффекте спирамицина, основанном на способности антибиотика снижать образование интер-лейкина-2, гиперпродукция которого может играть роль в аутоиммунном поражении тканей. Этот феномен является результатом супрессивного влияния Ровамицина на Т-лимфоциты.

Современные полусинтетические макролиды и их метаболиты выводятся из организма преимущественно с калом, частично с мочой. Реабсорбция в печени, длительное высвобождение из тканей и повторное поступление антибиотика в кровь затрудняют временную оценку процесса элиминации. При повышении концентрации макролидов в крови возрастает доля почечной экскреции [7]. 

Показанием к назначению новых полусинтетических макролидов при ИДП являются: инфекции верхних и нижних дыхательных путей (острый синусит, фарингит, бронхит, обострение хронического бронхита, внебольнич-ная и госпитальная пневмонии) [1, 2, 5].

Отличительной особенностью данной группы антибиотиков является возможность их использования короткими курсами, что обеспечивает удобство применения и гарантирует соблюдение назначенного курса лечения [I].

Удобство применения, основанное на пролонгированной фармакокинетике, является одним из важных преимуществ полусинтетических макролидов перед природными. Длительное поддержание в крови и особенно в тканях эффективных концентраций этих препаратов обусловливает возможность их применения 1 - 2 раза в сутки при менее длительном курсе терапии [6, 7, 8].

Макролиды, выпускаемые в форме для парентерального введения, эритромицин, спирамицин, кларитромицин можно использовать при ВП в виде ступенчатой терапии: сначала внутривенно, а затем, после улучшения состояния больного - внутрь. Критериями перевода на пероральный прием являются: 1) уменьшение кашля и одышки; 2) сохранение нормальной температуры тела в течение не менее 8 ч; 3) тенденция к нормализации лейкоцитарной формулы крови; 4) нормальная функция пищеварительного тракта, обеспечивающая хорошую абсорбцию препарата.

При этом существенным преимуществом обладает Ровамицин для внутривенного и перорального применения. Его можно назначать вначале в течение 3-5 дней внутривенно, а затем, после улучшения состояния - перорально, что позволяет улучшить результаты и уменьшить стоимость лечения. Длительный период полувыведения препарата позволяет применять его 2-3 раза в сутки. Нет необходимости снижать дозу препарата у больных с почечной недостаточностью, поскольку только 10- 15% дозы выводится почками.

С 90-х годов разрабатываются и внедряются в клиническую практику международные консенсусы по ведению больных как с ВП, так и с нозокомиальной пневмонией (НП) [3, 6].

ВП - распространенное заболевание, которое, по данным Американской торакальной ассоциации, занимает шестое место среди причин смерти. В силу ряда причин отдают предпочтение эмпирическому подходу к лечению ВП. Однако в связи с проведением эмпирической терапии ВП существует вероятность увеличения количества резистентных штаммов микроорганизмов, снижается вероятность определения истинного патогена.

И все же эмпирическая терапия ВП имеет такие серьезные преимущества: сокращение сроков лечения, возможность применения в широкой терапевтической практике, в регионах, где затруднена микробиологическая диагностика.

Ранее при ВП наиболее часто применяли бензилпенициллин и ампициллин, несколько позже - комбинированные препараты (амоксициллин/клавулановая кислота). Однако в настоящее время пенициллины не являются препаратами выбора в инициальной терапии ВП.

Как известно, микоплазма и хламидии, вызывающие так называемые атипичные пневмонии, не подвержены бактерицидному действию b-лактамных антибиотиков, возросло и число резистентных штаммов S. pneumoniae. Широкое использование пенициллинов привело к развитию гиперчувствительности по отношению к препаратам этого класса.

Выделяют несколько категорий больных с ВП. У пациентов первой категории наиболее часто этиологическими возбудителями ВП являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, L. pneumophila, С. pneumoniae. У 30-50% больных возбудителя не обнаруживают. Смертность среди больных этой категории относительно низкая (1 - 5%). Препаратами первого ряда являются современные макролиды, второго ряда - тетрациклины (доксициклин). Однако имеются данные о развитии резистентности пневмококка к тетрациклинам, которые назначают при неэффективности макролидов или аллергической реакции на эти препараты.

У пациентов второй категории с ВП протекает чаще всего на фоне хронического бронхита, сахарного диабета, сердечно-сосудистой патологии, алкоголизма. Смертность составляет менее 5%, но около 20% больных, лечившихся вначале амбулаторно, нуждаются в последующей госпитализации.

У этих больных с ВП, как правило, выявляют S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, M. catarrhalis, грамотрицательные аэробы.

При этом наиболее эффективными эмпирическими схемами терапии являются современные макролиды (спирамицин, рокситромицин, азитромицин) в сочетании с цефалоспоринами второй генерации либо - триметопримом/сульфаметоксазолом, либо - b-лактамами/ингибиторами b-лактамаз.

Пациенты третьей категории с ВП характеризуются более высоким уровнем смертности (5-25%), преимущественно в первую неделю заболевания. В основном это больные в возрасте старше 60 лет с сопутствующей патологией.

ВП у них обусловлена полимикробными патогенами, являющимися отражением сопутствующих процессов. Высока роль аспирированной орофарингеальной флоры, часто встречаются Legionella spp., аэробные грамотрицательные бациллы, S. aureus, С. pneumoniae и респираторные вирусы. В данном случае необходима госпитализация и проведение парентеральной терапии, по меньшей мере в первые дни лечения.

Применяют макролиды в сочетании с цефалоспоринами второй, третьей генерации или b-лактамы/ингибиторы b-лактамаз.

Эффективность последовательной терапии Ровамицином (внутривенное введение и прием внутрь) у тяжелобольных с распространенной ВП составляет 90% и более.

Четвертая категория - больные с тяжелой ВП, нуждающиеся в проведении интенсивной терапии. Смертность достигает 50%. Очень важно своевременно диагностировать ВП крайней степени тяжести.

Крайне тяжелую ВП диагностируют при частоте дыхания более ЗО в 1 мин; АД менее 90/60 мм рт. ст.; определении рентгенологически билатеральных изменений или вовлечения в патологический процесс нескольких долей легких, увеличения размеров зоны затенения на 50% и более в течение 48 ч; необходимости проведения искусственной вентиляции легких; выделении мочи менее 20 мл/ч.

При этом спектр микробной флоры остается таким же, как и у больных с ВП третьей категории. Часто причиной тяжелого течения ВП является Р. aeruginosa.

В антибиотикотерапии используют макролиды в сочетании с цефалоспоринами третьей генерации с антипсевдомонадной активностью или имипинемом/циластатином, ципрофлоксацином. На протяжении хотя бы первых дней интенсивной терапии при тяжелой ВП к этим лекарственным средствам рекомендуется дополнительно назначать аминогликозиды [17].

Нозокомиальные пневмонии (НП) - это инфекционное поражение легких, которое возникает и развивается во время пребывания больного в стационаре через 48 ч и более после госпитализации по поводу другой патологии.

Они составляют примерно 15-18% всех нозокомиальных инфекций. Смертность от этого вида пневмоний составляет 50-70%, наиболее высока при инфицировании Р. aeruginosa и Acinetobacter spp.

НП возникают в условиях внутрибольничного инфицирования, при интубации, длительном лечении антибиотиками, оперативных вмешательствах.

При этом пациенты, ослабленные основным заболеванием, явившимся причиной их госпитализации, инфицируются так называемой нозокомиальной микрофлорой, малопатогенной для дыхательной системы здоровых лиц.

В этиологии НП доминируют S. aureus, грамотрицательные микроорганизмы, чаще - Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Proteus spp., энтеробактерии, кишечная палочка.
У больных с нейтропенией, которым проводили химиотерапию, осуществляли трансплантацию костного мозга, в генезе НП имеет значение патогенная грибковая флора (Candida spp., Aspergillus spp., виды Rhizopus, Mucor).

Источниками инфицирования в стационаре могут быть: окружающая среда - воздух (аспергиллы), вода (легионелла), бактерионосительство персонала (стафилококк), другие пациенты; медицинские инструменты и оборудование - эндотрахеальные трубки, катетеры, бронхоскоп, дыхательные аппараты; госпитальный мусор (Influenzae, RSV, Н. influenzae, S. aureus. P. aeruginosa).

Имеются трудности диагностики или правильной классификации их в рубрику нозокомиальных, а не внегоспитальных. Так, они могут развиваться после выписки больного из стационара, быть диагностированы посмертно, могут быть недиагностированы вследствие атипичного проявления, возникать в результате инфицирования неустановленными микроорганизмами.

Существуют два подхода в лечении больных с НП - антибактериальная терапия при пневмонии установленной этиологии и эмпирическая антибактериальная терапия.

Оба подхода при конкретном выборе антибиотиков требуют учета таких факторов: возможность полимикробности и высокой резистентности флоры; идентификация причинного патогена и определение его чувствительности к антибиотикам; предшествовавшая пневмонии длительность госпитализации и/или искусственной вентиляции легких; предшествовавшая антибиотикотерапия.

Все режимы антибиотикотерапии при НП предполагают внутривенное введение антибиотиков в сочетании с интенсивной терапией патогенетических нарушений и осложнений.

Предлагается несколько схем эмпирического лечения пациентов с НП легкой и средней степени тяжести при отсутствии факторов риска.

Это монотерапия с применением цефалоспоринов второй и третьей генерации, b-лактам/ингибиторов b-лактамаз, клиндамицина, фторхинолонов, макролидов, а также макролидов в сочетании с цефалоспоринами второй и третьей генерации.

Макролиды являются препаратами выбора при хламидийной и микоплазменной ИДП у новорожденных, детей и беременных, поскольку применение тетрациклинов у них противопоказано.

Препаратами выбора при легионеллезе по-прежнему остаются эритромицин, а также новые макролиды. При тяжелой легионеллезной пневмонии эти препараты применяют в сочетании с рифампицином или фторхинолонами [З].

Макролиды также широко применяют при остром трахеобронхите и инфекционных обострениях хронического бронхита II-III клинической группы [2].

В целях улучшения результатов антибиотикотерапии при обострениях бронхита, для проведения дифференцированной антибиотикотерапии необходимо учитывать частоту обострении заболевания, состояние бронхиальной проходимости, клинические симптомы обострения, наличие сопутствующей патологии, предполагаемые патогенные микроорганизмы (табл. 5).

Многие из макролидов могут быть использованы в профилактических целях. Эритромицин применяют для профилактики коклюша у лиц, имевших контакт с больными, и для санации носителей В. pertussis. В ряде зарубежных стран (Франция, Бельгия и др.) рекомендуется профилактическое назначение спирамицина лицам, у которых был контакт с больным ме-нингококковым менингитом [14].

У пациентов с аллергией на бензилпеницил-лин эритромицин можно использовать для круглогодичной профилактики ревматизма [19].

Макролиды относятся к антибиотикам, характеризующимся хорошей переносимостью. Основным побочным эффектом являются нарушения со стороны пищеварительного тракта (снижение аппетита, тошнота, диспепсические явления), не требующие в большинстве случаев прекращения лечения. Редко возникают кожные аллергические высыпания. Отмечены менее выраженные побочные реакции при лечении полусинтетическими макролидами по сравнению с таковыми эритромицина [9] и пе-роральных р-лактамных антибиотиков [б]. Частота побочных реакций при использовании новых макролидов составляет 1-5%, эритромицина - 5-14% и более [7].

Макролиды, природные и полусинтетические, обладают способностью подавлять метаболизм лекарств в печени, хотя и в различной степени. Отмечают различную степень взаимодействия макролидов или полное его отсутствие (рокситромицин) при совместном применении с антацидами, ранитидином, теофиллином [7].

Таким образом, макролиды новой генерации в последние годы являются эффективной альтернативой пенициллинам и цефалоспоринам при лечении больных с ИДП.

Существенными преимуществами Ровамицина перед другими макролидами являются:
- наличие феномена "парадокса спирамицина";
-выраженный постантибиотический и суб-МПК-эффект, превосходящий таковой многих других макролидов;
- высокий иммуномодулирующий эффект, основанный на супрессивном влиянии спирамицина на Т-лимфоциты;
- выпуск в двух формах: для внутривенного и перорального введения, что позволяет использовать его для ступенчатой терапии при тяжелых ВП и НП;
- нет необходимости снижать дозу препарата у больных с почечной недостаточностью, поскольку только 10-15% дозы выводится почками.

ЛИТЕРАТУРА 

1. Страчунский Л.С., Кандалов М.М., Фирсов И.С. (1995) Трехдневный курс азитромицина: новый подход к лечению инфекций респираторного тракта. Клин. фармакол. и терапия., 4: 67-74.

2. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А. (2000) Диагностика и лечение инфекционных обострении хронического обструктивного бронхита. Укр. химиотерапевт. журн., 1: 3-8.

3. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А. (1998) Новый подход к классификации и лечению пневмоний. Фармновости, 3-4: 3-7.

4. Фещенко Ю.В. (1997) Сучасні проблеми пульмонології. Укр. пульмонол. журн., 2: 3-8.

5. Фещенко Ю.В. (1998) Антибактеріальна терапія пневмоній. Матеріали II з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, Київ, с. 3-6.

6. Фещенко Ю.В. (1999) Сучасні підходи до лікування хворих на пневмонію. Укр. хіміотерапевт. журн., 1: 4-8.

7. Фомина И.П. (1995) Современные макролиды, особенности действия, значение в лечении бактериальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия, 9(40): 47-56.

8. Фомина И.П., Смирнова Л.Б., Юдин С.М. (1996) Азитромицин (Сумамед) в лечении инфекций дыхательных путей. Антибиотики и химиотерапия, 2 (41): 52-61.

9. Яшина Л.А, Когосова Л.С., Игнатьева В.И, Туманов А.Н и др. (1998) Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность азитромицина (сумамед) и эритромицина при лечении больных острой пневмонией с затяжным течением и хронического гнойно-обструктивного бронхита. Укр. пульмонол. журн., 1:34-36.

10. Alcaid F., Carratal J., Liyares J. et al. (1996) In vitro activity of eight macrolide antibiotics and RP-59500 against viridans streptococci isolated from blood of neutropenic cancer patient. The 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, abstr.: E51.

11. Craig W.A., Gudmundson S. (1996) Postantibiotic effect. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. Loran V. (Ed.). Baltimore ect.: 403-431.

12. Desnottes J.F., Diallo N.. Santonja R. et al. (1987) Effect of subinhibitory concentrations of spiramycin on the adherence of Gram-positive cocci to human cells. Drugs Und. Exper. Clin. Res., 13: 69-73.

13. Fuursted К., KnudsenJ.D., Petersen M.B. et al. (1997) Comparative study of bacteridi dctivites, postantibiotic effects on bacterial virulenceo of penicillin G and six macrolides against Streptococcus pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemoter., 36: 1198-1203.

14. Herbaut A.G., Dachy A" Thys J.P, (1986) Chemo-prophylaxis for bacterial meningitis. Acta Clin. Belg., 41: 402-410.

15. Hori S., Sato J., Kawamura M. (1996) Macrolides increase endogenous glucocorticoid levels. In: The 36th Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, abstr.A83.

16. Kamimiya S., Weisblum B. (1997) Induction of ermCV by 16-membereding macrolide antibiotics. Anti-microb. Agents Chemoter., 41: 530-534.

17. Periti P., Mazzei Т., Mini E., Novelli A. (1992) Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin. Pharmacokinet, 23: 106-131.

18. Piscitelli S.C" Danziger L.H., Rodvold K.A. (1992) Clarithromycin and azithromycin: new macrolide antibiotics. Clin. Pharmacol., 11: 137-152.

19. Prevention of recurrent attacks of rheumatic fever. Recommendation of AHA committee ob the council of cardiovascular disease in the young (1988). Circulation, 78: 1082.

20. Smith C.R. (1988) The spiramycin paradox. J. Anti-microb. Chemother., 22: 23-26.

21. Sugiyama Y., Kitamura S., Kasahara T. (1997) Cyto-kines production from alveolar macrophages of rats fed by long term, low dose erythromycin. In: European Respiratory Society. Annual Congress., abstr.: 0432.