ИММУНОЛОГИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

член-кор. АМНУ Е.Ф.Чернушенко

Бронхиальная астма (БА) - заболевание, известное с древнейших времен. Большинство исследователей относит БА к аллергическим заболеваниям, в основе которых лежат иммунологические механизмы. Сущность их при БА остается до сих пор предметом исследований. Простая реакция антиген-антитело не отражает все сложности формирования ответа иммунной системы на антигенный раздражитель при различных клинических вариантах БА.

Современная концепция патогенеза БА представляет его как характерный воспалительный процесс, ведущий к развитию бронхиальной обструкции и повышенной гиперреактивности бронхов в ответ на различные стимулы (иммунологические, нейрогенные, физические, химические). Характерной чертой этого воспаления является повышенное содержание активированных клеток (эозинофилов, тучных клеток, нейтрофилов, лимфоцитов и др.) в слизистой бронхиального дерева и его просвете, утолщение ретикулярного слоя базальной мембраны альвеол.

Астматическая реакция - сложный процесс, в котором участвуют не только иммунологические механизмы. Ответ организма на антигенное воздействие определяется иммунной системой, основное звено которой включает взаимодействие 3 типов клеток: Т- и В-лимфоцитов и макрофагов. Проявляется ответ развитием клеточных и гуморальных реакций, однако деление на клеточные и гуморальные не совсем правомочно, т.к. иммунный ответ - это единый процесс, включающий различные клеточные элементы в зависимости от вида антигена, с обязательным участием как специфических антител, так и других гуморальных факторов (цитокины, комплемент, медиаторы и т.п.). В клеточных реакциях принимают участие и постоянно взаимодействуют различные виды клеточных форм, как циркулирующих в крови и лимфе (лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, тромбоциты и др.), так и фиксированных (эндотелий, эпителий, фибробласты и др.) Все эти взаимодействующие клеточные элементы могут быть признаны иммунокомпетентными. Их степень участия определяется видом антигена, путем поступления в организм, кратностью и длительностью его воздействия. Большое значение имеет стабильность функционального состояния иммунной системы, элементы которой обладают взаимозаменяемостью, обеспечивающей саморегуляцию возникших нарушений. Обязательное участие принимают и другие системы организма - нервная, эндокринная. Клинические проявления аллергозов очень разнообразны, это объясняется неоднозначностью их иммунологических механизмов и степенью включения неиммунологических сдвигов.

Под влиянием антигенного (аллергенного) воздействия в организме человека развивается состояние сенсибилизации, которое выражается появлением клеток, чувствительных к этому аллергену, или накоплением антител ( IgE, IgG, IgM), специфических к нему. Это первичный ответ. Состояние сенсибилизации - это не болезнь, оно может быть скрытым и никогда не проявиться, если не будет повторного контакта с аллергеном. При новом воздействии аллергена развивается вторичный ответ - аллергическая реакция, лежащая в основе аллергического заболевания. Достаточно четко доказана связь между клиническим течением БА и действием различных аллергенов (неинфекционных и инфекционных), на основании чего выделяли так называемую атопическую (АБА) (неинфекционную) и инфекционно-зависимую БА (ИЗБА). Иногда их называли экзогенной и эндогенной БА. Исходя из деления всех аллергических реакций на немедленные и замедленные типы, АБА часто относили к аллергическим реакциям немедленного типа, а ИЗБА - к замедленным. Это деление весьма упрощенное и предполагает в основном временное различие.

Gell и Coombs (1962) предложили классификацию аллергических реакций в зависимости от характера тканевых повреждений, выделяя реакции:

1. Анафилактические.
2. Цитотоксические.
3. Иммунокомплексные.
4. Гиперчувствительность замедленного типа.

Все эти 4 типа реакций имеют определенные различия в механизмах, зависящие от характера аллергена, пути поступления его в организм, кратности воздействия, интенсивности состояния сенсибилизации, обусловленной первичным ответом организма на аллерген.

Это деление на типы практически условное. Можно говорить о превалировании того или другого типа, но при БА развивается сочетание I, III и IY типов, которые усугубляют друг друга.

Принято считать, что только IgE ответственен за формирование атопической БА, однако и другие Ig - IgG и IgM , особенно IgG4, участвуют в образовании ИК.

Аллергические реакции немедленного типа могут иметь 2-фазный характер. Реакция, развивающаяся через несколько минут после контакта с аллергеном, довольно быстро утихает, но через 4 - 5 часов вновь появляется, имея иммунокомплексный тип. Это так называемая реакция поздней фазы (РПФ). Чем больше доза аллергена, тем чаще развиваются РПФ. Их механизм заключается в следующем: при дегрануляции тучных клеток выделяются БАВ (гистамин и др.), привлекающие в бронхи различные клетки. В результате увеличивается клеточная инфильтрация, нарушается активность реснитчатого эпителия, ухудшается выделение слизи, происходит усиление чувствительности бронхов к раздражителям, наступает закупорка бронхов. Как видно, в основе всех типов аллергических реакций лежат иммунологические механизмы, сущность которых сводится к разнообразным клеточным взаимодействиям.

При наличии сенсибилизации продолжающееся воздействие антигена вызывает активацию специфических Т-лимфоцитов, стимулирующих синтез иммуноглобулина Е В-клетками (хелперная функция), а также через секрецию других цитокинов вовлекают в воспалительный процесс различные группы лейкоцитов. Т-лимфоциты могут непосредственно усиливать рост, дифференцировку, активацию и выживание клеток, участвующих в воспалительной реакции, т.е. оказывают провоспалительный эффект и действуют как клетки хелперы (Тх). В настоящее время известны два подтипа Тх. Они различаются по своему действию, антагонистичны и ответственны за разные механизмы в иммунном ответе, существует их конкуренция.

Подтип Тх преимущественно продуцирует IL-2, который стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и синтез гамма-интерферона (γ-IFN), подавляющего активацию В-лимфоцитов и синтез IgE, а также туморнекротизирующий фактор бета (TTNF-B). Эти цитокины ответственны за развитие реакции ГЗТ. Подтип Тх2 продуцирует и секретирует IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. Действие Тх2 через эти цитокины на В-лимфоциты, тучные клетки и эозинофилы вызывает характерный для БА воспалительный процесс. Полагают, что ответственны за развитие ГНТ (тип I), у больных с атопией находят увеличение Тх2-лимфоцитов в периферической крови и дыхательных путях.

В отличие от Т-хелперов, большинство Т-лимфоцитов-супрессоров распознают эндогенные антигены, при БА их функция обычно угнетена.

При аллергическом процессе играют роль лейкотриены и простагландины, повышенный уровень которых возникает при усилении активности фосфолипазы-2, что ведет к высвобождению арахидоновой кислоты. Из нее под влиянием циклооксигеназы высвобождаются простагландины (ПГ), способные воздействовать на B- и L-адренорецепторы клеток. Другой фермент липооксигеназа высвобождает лейкотриены (ЛТ), их источник - легочные макрофаги, разрешающим фактором могут быть иммунные комплексы, содержащие IgE.

Существует ряд иммунологических факторов, способствующих развитию БА:

1. Наследственность. Большое значение отводится Ir-генам, которые определяют интенсивность и характер иммунного ответа на антигенное воздействие, в том числе и способность к продукции реагинов - IgE.
2. Ослабление местных защитных механизмов, особенно после перенесенных инфекционных респираторных заболеваний. Это проявляется снижением уровня секреторного IgA, недостаточностью макрофагальной системы, нарушением целостности слизистой и цилиарного аппарата бронхиального дерева, что ведет к проникновению инфекционных возбудителей, пыльцевых и пылевых аллергенов.
3. Ослабление Т-супрессорного звена, что способствует гиперпродукции антител (IgE, IgG, IgM, формирование ИК).
4. Длительное антигенное воздействие, имеющее место при частых заболеваниях респираторного тракта.

БА вызывается не только аллергенами, имеет значение и нарушения α- и β-адренергических рецепторов (АР).

Иммунологические и особенно иммунопатологические сдвиги, вызванные воздействием инфекционных аллергенов, повышают уровень медиаторов, длительное воздействие которых ослабляет - β-AP или α-AP. Иммунологические механизмы запускают нарушения в системах адренорецепторов, а нервные, психические и физические воздействия играют второстепенную роль. Главным остаются иммунологические механизмы. Все эти данные свидетельствуют о том, что в патогенезе БА очень тесно взаимодействуют иммунологические и неиммунологические механизмы.

Многие неспецифические раздражители (дым, химические соединения, пыль, холодный воздух и др.) могут провоцировать бронхоспазм путем активации сенсорных рецепторов в дыхательных путях. Это физиологически защитный механизм, имеющий место у практически здоровых лиц, но он особенно усилен у больных БА.

Острую бронхоконстрикцию могут провоцировать физические нагрузки или стрессовые ситуации путем прямой (не через IgE) стимуляции высвобождения из тучных клеток некоторых медиаторов. Ответом является действие этих медиаторов на гладкую мускулатуру бронхов.

Воспалительный процесс, однажды инициированный, может продолжаться определенное время и в отсутствие действия факторов окружающей среды и аллергенов, но обычно симптомы астмы подвергаются обратному развитию после прекращения действия сенсибилизирующего агента.

Нарушения иммунной системы при БА проявляются:


• - снижением числа и функционального состояния Т-лимфоцитов (ослабление чувствительности к глюкокортикоидам, изменение соотношения субпопуляций Тх/Тс);
• - дисфункцией В-лимфоцитов (повышение числа В-клеток, дисиммуноглобулинемия, увеличение ЦИК, снижение естественных антител);
• - повышением активности лизосомальных ферментов;
• - дисфункцией фагоцитирующих клеток (снижение или активация поглотительной активности, увеличение кислородзависимого метаболизма);
• - наличием сенсибилизации клеток и нарастанием уровня специфических антител;
• - наличием процессов аутоиммунизации, обусловленной сходством антигенов микрофлоры дыхательных путей и легочной ткани;
• - повышением уровня биологически активных веществ;
• - изменением клеточного взаимодействия.

Важное значение имеет оценка степени сенсибилизации и состояния иммунной системы. Для выявления этиологии сенсибилизации и ее интенсивности используются кожные пробы с аллергенами. Их значимость неоспорима и хорошо известна. Большое значение имеет оценка иммунологических нарушений для характеристики состояния больного и определения показаний к назначению иммунокорригирующих препаратов.

В лабораторной практике существует набор методов для оценки функционального состояния лимфоидных и фагоцитирующих клеток. Существующие тесты выявляют изменения в различных отделах иммунной системы больных БА. В большинстве случаев обнаруживается: снижение неспецифических реакций Т-лимфоцитов, дисфункция В-клеток и фагоцитов, сочетающиеся с активацией ферментных систем. Многими авторами эти сдвиги рассматриваются как иммунодефицит (ИД), и на этом основании рекомендуют применение иммуностимулирующих препаратов. Однако, помимо неспецифических сдвигов, практически у всех больных выявляется усиление специфических реакций (клеточная сенсибилизация, повышенный уровень антител к аллергенам).

Следует указать, что интенсивность специфического ответа на тот или другой аллерген определяется рядом факторов: с одной стороны, кратностью и длительностью антигенного воздействия, с другой - состоянием иммунной системы, ее регулирующего звена, способностью иммунокомпетентных клеток ответить адекватно на антигенный стимул. Заключение о состоянии иммунной системы и наличии ИД в том или другом звене должно быть основано на тщательном учете результатов иммунологического обследования больного с учетом показателей неспецифических и специфических реакций. По нашему мнению, истинные ИД встречаются очень редко. В большинстве случаев выявляются иммунологические реакции, имеющие закономерный, часто временный характер, свидетельствующие о способности иммунной системы к ответу на возникшее раздражение (антиген, химические, физические воздействия, стрессовые ситуации). Как правило, они проявляются изменением функционального состояния иммунокомпетентных клеток, переключением неспецифических реакций на специфические (синтез антител, клеточная сенсибилизация).

Не все сдвиги в иммунном статусе подлежат коррекции. Она нецелесообразна при нормальном состоянии иммунной системы и умеренно выраженных иммунологических реакциях. При этом очень важен учет наиболее поврежденного звена иммунной системы с индивидуальным подбором иммуномодулятора и его дозы. Следует учесть и то, что иммунная система саморегулируемая, о чем говорилось выше. Нельзя не указать и на то, что стимуляция иммунных клеток теми или другими препаратами может усилить и специфические реакции, которые лежат в основе аллергии.

Тщательный учет неспецифических и специфических реакций иммунокомпетентных клеток у больных БА должен определить терапевтическую тактику врача. БА не является одной болезнью. Это более общее заболевание или клиническое выражение различных патологических механизмов. Применение иммунокоррекции должно определяться в первую очередь клиническим течением болезни.

Чернушенко Е.Ф. Иммунология бронхиальной астмы // Укр. пульмон. журн. - 2000. - № 2, дополнение. - С. 19 - 21.