ПОПУЛЯРНО ПРО ВІЛ-ІНФЕКЦІЮ
кандидат медичних наук І.Ф. Ільїнська

СТРУКТУРА ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ ТА ЙОГО ДІЯ НА КЛІТИНИ

Вірус імунодефіциту людини відноситься до вірусів, генетична інформація яких представлена рибонуклеїновою кислотою (РНК) і належить до сімейства ретровірусів (від слова повернення, що відбиває особливості їх розмноження - реплікації - у клітині), до підродини лентівірусів, тобто вірусів повільних інфекцій. У зрілому стані ВІЛ являє собою сферичну частку діаметром близько 100 нм, яка має серцевину й оболонку. Генетичний апарат (геном) ВІЛ містить основні гени, що відповідають за будову вірусу (структурні), і регуляторні гени, що здійснюють контроль за його реплікацією. Структурних генів 3: ген "gag" - містить код внутрішніх білків вірусу, ген "env" - кодує глікопротеїни вірусної оболонки, і ген "pol", у якому закодована інформація про ферменти вірусу, насамперед щодо зворотної транскриптази. Регуляторні гени збудника СНІДу носять назви "tat", "rev" і "nef".

У зовнішньому середовищі ВІЛ не стійкий: при температурі 56 °С він інактивується за 30 хвилин, при кип'ятінні - через 1 хвилину, а також швидко гине під впливом звичайних дезинфікуючих засобів (перекису водню, спирту, речовин, що містять хлор). Однак цей вірус відносно стійкий до іонізуючої радіації, ультрафіолетового опромінення й заморожування при мінус 70 °С.

Зараження людини ВІЛ відбувається контактним шляхом - при влученні або безпосередньо в кров, або на слизові оболонки матеріалу, який містить вірус. Проникнувши в організм людини, збудник здатний прямо інфікувати досить багато різних типів людських клітин: насамперед лімфоцити, а також моноцити, макрофаги (у тому числі альвеолярні макрофаги легень), клітини Лангерганса в шкірі, нервові клітини (в тому числі розташовані у головному мозку), епітеліальні клітини кишечнику й шийки матки.

ВІЛ має здатність з'єднуватися зі специфічною структурою на клітинній оболонці (рецепторною молекулою CD4), що й забезпечує його проникнення всередину: рецептор, зв'язаний вірусом як би всмоктується клітиною. Після цього в цитоплазмі зараженої клітини відбувається "роздягання" вірусу й звільнення його геному (малюнок 1). Далі за допомогою ферменту зворотної транскриптази інформація з вірусної РНК переноситься на ДНК (дезоксирибонуклеїнову кислоту).

Потім до новоутвореної одинарної (одноланцюгової) структури ДНК за допомогою того ж ферменту добудовується другий ланцюг ДНК. Ця лінійна проміжна форма ДНК транспортується в ядро, де здобуває кільцеву форму, вбудовується у власну ДНК клітини, і в такий спосіб перетворюється на провірусну ДНК.

З цього моменту починається стадія латентної інфекції, при якій гени вірусу знаходяться в неактивному стані. Подібно іншим збудникам повільних вірусних інфекцій в неактивній клітині ВІЛ може тривалий час перебувати у стані спокою й ніяк себе не проявляти. Однак при активації інфікованої клітини під дією різноманітних факторів - інфекційних, гормональних, стресових чи інших, разом із власними генами починають працювати й гени провірусу, і тоді разом із власними біологічними сполуками клітина розпочинає синтез окремих структурних компонентів ВІЛ.

Причому іноді активація провірусної ДНК, яка виявляється процесами транскрипції, трансляції й синтезу білків-попередників, може приймати вибуховий характер. Із синтезованих клітиною складових елементів ВІЛ збираються вірусні частинки, як у дитячому конструкторі, транспортуються до клітинної оболонки й виходять на поверхню та при цьому запозичають частину останньої.

Ще протягом якогось часу вірусні частки залишаються зв'язаними з клітиною, і знаходяться на її поверхні, нагадуючи телевізійні антени. Однак через слабкість цього з'єднання віруси відриваються й струмом міжклітинної рідини, крові, лімфи розносяться далі по організму й інфікують нові клітини. У місці їх виходу клітинна оболонка ушкоджується. Існування клітини зі зруйнованою оболонкою неможливе, і вона гине. Ці процеси називаються прямою деструкцією, чи цитолізом або цитонекрозом і є основними проявами прямої руйнівної дії ВІЛ на клітини.

Іншим його варіантом є утворення клітинних об'єднань, у які утягуються як клітини, інфіковані ВІЛ, так і клітини, необов'язково інфіковані ВІЛ, що мають на зовнішній мембрані молекули CD4. Також відомо про пряме пошкодження клітин окремими білками вірусу, зокрема, глікопротеїном gp120, який секретується в позаклітинне середовище у вигляді окремих розчинних молекул. Хронічна інфекція клітини без її руйнування спостерігається при ураженні ВІЛ інших типів клітин -моноцитів/макрофагів, клітин центральної нервової системи і епітелію кишечнику.

Одним з найбільш характерних біологічних особливостей BІЛ - є його винятково висока мінливість, тобто схильність вірусу до змін. Через це весь час з'являється величезна кількість нових груп і субтипів вірусів. Так, показано, що за 1 день в організмі інфікованої людини продукується й виділяється з клітин понад 10 млрд. віріонів (нових вірусних часток). Нові покоління вірусу з'являються кожні 2,6 дні (і це є тривалістю життєвого циклу ВІЛ - від початку його репродукції в клітині до виходу з неї нового потомства, яке вже інфікує наступні клітини), отже, за рік змінюється понад 140 поколінь, а за 10-річний період інфекції - 1400 поколінь. Крім того, через деякі обставини ця кількість може збільшуватися в 10-100 разів.

Саме мінливістю геному вірусу обумовлюється складність розробки профілактичної вакцини (створена із сьогоднішніх вірусів вона буде неспроможна захистити від тих ВІЛ, які можуть з'явитися завтра). Саме завдяки здатності ВІЛ до швидкої зміни своєї структури його нащадки набувають більшу агресію під час розвитку в тих чи тих клітинах: ті, що народилися з лімфоцитів більш агресивні саме до лімфоцитів, нащадки ВІЛ, які з'являються з моноцитів мають велику спорідненість саме до моноцитів, а нащадки ВІЛ, які побували у клітинах ЦНС більш активні саме проти клітин нервової тканини. Мінливість ВІЛ визначає і швидкість розвитку інфекції, і здатність цього вірусу вислизати з під контролю імунної системи, а також призводить до швидкого утворення форм, опірних до препаратів. Поява нових різновидів ВІЛ небезпечна також через імовірність виникнення такої ситуації, коли існуючими діагностичними системами вже неможливо буде їх виявити через зміну їх складу.

За своєю природою ВІЛ в першу чергу являє собою імунотропний вірус, тобто такий, що руйнує імунну систему.

Імунна система виникла на якомусь етапі еволюції живих істот. Вона "відрізняє своє від чужого" та позбавляється останнього. Спочатку вважалося, що імунітет захищає організм лише від проникнення в нього бактерій та вірусів, але сьогодні відомо, що він також контролює майже всі процеси народження, життя та смерті всіх власних клітин. Після визначення того, що склад мікробної або дефектної клітини відрізняється від складу власних клітин, ця система здатна використовувати два головні механізми захисту. Один з них передбачає продукцію спеціальними білими клітинами крові - лімфоцитами (нині їх позначають терміном імуноцити) білки-антитіла. Ці антитіла переносяться кров'ю і специфічно зв'язуються з чужорідними структурами чужаків і таким чином нейтралізують їх. Лімфоцити, що синтезують антитіла позначаються, як В-лімфоцити. Вони виступають головними носіями так званого гуморального імунітету, тобто, імунітету, який пов'язаний з сироваткою крові (gumor - латинською рідина).

Інший механізм захисту відноситься до так званого клітинного імунітету, який реалізується безпосередньо імунними клітинами. Їх позначають терміном Т-лімфоцити (через те, що протягом свого розвитку вони проходять "навчання" у виделковій залозі - тимусі). Ці клітини в свою чергу за своїми функціями поділяються на декілька підгруп - лімфоцити, які безпосередньо знищують чужорідні агенти - кілери (killer - вбивця англійською); лімфоцити, що посилюють імунну відповідь - Т-помічники (хелпери від англійського - help); клітини, які гальмують активність В-клітин - Т-супресори).

Наприкінці, в цьому стислому переліку головних факторів імунітету треба назвати макрофаги, які поглинають утворені імунні комплекси антиген-антитіло та пошкоджені кілерами чужорідні клітини та перетравлюють їх (або стають домівкою для внутрішньоклітинних паразитів, якщо здатності до знищення та розщеплення чужорідних агентів не вистачає). Треба зазначити, що всі ці основні системи імунітету знаходяться у складних взаємовідносинах, що відбуваються як при безпосередньому контакті клітин, так і через продукцію ними специфічних речовин, які координують їх "діяльність".

Як вже зазначалося вище, основними клітинами, які вперше вражає ВІЛ, виступають Т-лімфоцити-хелпери: бо саме вони несуть СD4-антигени, через зв'язок з якими вірус інфікує ці клітини. Пригнічення ВІЛ імунної системи відбувається не відразу.

В організмі відбувається постійна баталія між клітинами імунної системи, переважно лімфоцитами, і ВІЛ. В наслідок цього протягом 6 годин знищується половина усіх вірусів, з одного боку, а з другого, протягом 2-х днів знов інфікується половина від кількості тих клітин, що були спочатку заражені. Ця рівновага може тривати роками, і саме вона відповідає за так зване безсимптомне носійство. В залежності від того, на користь чого змінюється ця рівновага, може відбуватися або прогресування інфекції та перехід її у стадію клінічних проявів хвороби, тобто СНІДу, або уповільнення її розвитку аж до повного призупинення.

Крім прямого руйнівного впливу на клітини, включаються й інші механізми, які призводять до загибелі лімфоцитів. Насправді ці механізми в організмі людини мають захисну спрямованість, а ВІЛ експлуатує їх для забезпечення власної експансії. Так, поява клітин, інфікованих ВІЛ, активує так звані лімфоцити кілери (вбивці), які прямо контактують зі своїми жертвами, після чого останні гинуть (цей феномен отримав поетичну назву - "поцілунок смерті"). Цей вид клітинної смерті відрізняється тим, що оболонка клітини не руйнується, а навпаки, стає товстішою та міцнішою, ядро клітини і сама вона зменшується у розмірах і перетворюється на маленьке тільце. Вважається, що кілерні клітини запускають генетичну програму суїциду, яка закладена в кожній клітині од народження (апоптоз - apoptosis - опадання осіннього листя з дерев). Апоптичні тільця досить швидко поглинаються (з'їдаються) макрофагами разом із запакованим в них ВІЛ. І у такий спосіб вірус інфікує макрофаги. В свою чергу ці заражені макрофаги розпочинають виділяти біологічно активні речовини - цитокіни (так званий фактор некрозу пухлини та інтерлейкін-1), які також запускають програмовану смерть клітин. Цей процес гальмується іншими цитокінами, що продукуються клітинами - супресорами. Отже рівновага між цитокінами також має суттєве значення для підтримання безсимптомного носійства. Було встановлено, що прогресія ВІЛ-інфекції відбувається саме через порушення взаємодії між антагоністичними цитокінами.

Поступово зростає процес фізичного гноблення Т-лімфоцитів-хелперів і порушується їх здатність реагувати на різні чужорідні агенти. Ще на початку інфекційного процесу відбувається синтез антитіл до ВІЛ. Деяку частину вірусів ці антитіла нейтралізують, проте повністю зупинити інфекційний процес ці специфічні білки не здатні. Вірус забігає вперед і б'є імунну систему ще до того, як вона встигає гідно відповісти на попередні удари. Захисні механізми імунної системи починають шалено працювати, проте їх гармонійність порушується повністю. Синтезується безліч антитіл, як специфічних до ВІЛ, так і неспецифічних. Ці антитіла утворюють комплекси з вірусними частками, які в свою чергу поглинаються макрофагами, що також призводить до поширення інфекції в організмі. Крім того, ці комплекси транспортуються в кров та тканини, а ВІЛ при цьому зберігає здатність інфікувати чутливі до нього клітини. Невідомо чому, ще один неспецифічний гуморальний фактор імунної системи - комплемент - втрачає при ВІЛ-інфекції свою здатність інактивувати вірус в комплексах "антиген-антитіло". Виникає аутоагресія імунної системи проти клітин власного організму. На жаль ці всі механізми неминуче переборюють можливості імунної системи, виникає її декомпенсація, а розвиток імунодефіциту призводить до появи опортуністичних інфекцій (які переважно викликані умовно-патогенними мікроорганізмами) та злоякісних пухлин.

ВІЛ вражає не лише клітини імунного захисту, але й нервові клітини. Тут також, крім прямої руйнівної його дії на нервову тканину, існує декілька додаткових механізмів знищення нервових клітин: вони ушкоджуються розчинним вірусним білком gp120; антивірусними антитілами та кілерними клітинами, а також збудниками опортуністичних інфекцій і виникненням злоякісних пухлин мозку. Слизові оболонки та шкіра, епітелій шлунково-кишкового тракту також ушкоджуються через інфікування їх ВІЛ.