2000.- № 2.- Дополнение.
СТАТЬИ

Оглавление номера

Ю.М. Мостовой

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Винницкий государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова

Астмалогия последнего десятилетия ХХ века - это период активной разработки единых международных стандартов в диагностике и лечении бронхиальной астмы (БА). В результате такой деятельности врачи большинства стран мира курируют больных БА, базируясь на рекомендациях "Глобальной стратегии по профилактике и лечению бронхиальной астмы" (GINA), разработанной экспертами ВОЗ и международным экспертным Советом по астме.

Несмотря на основательность согласительных документов, они не способны осветить всю многогранность такого заболевания как БА, да и не обязаны этого делать, так как их цель - донести до врача общей практики концептуальные вопросы диагностики и лечения.
В связи с вышеизложенным весьма актуальным становится обсуждение тех аспектов, которые не нашли отражения в согласительных документах. Одним из таких является вопрос об особенностях антибиотикотерапии при БА. 

Освещая данную проблему, с нашей точки зрения, необходимо остановиться на следующих положениях:

Какие патогены чаще всего являются "виновными" в обострении воспалительного процесса, их роль в трансформации клинической картины бронхиальной астмы?

Критерии назначения антибактериальных препаратов при БА?

Какие антибактериальные препараты являются наиболее эффективными и наименее опасными для больных БА в период активации бактериальной инфекции?

В литературе имеют место немногочисленные публикации, освещающие вопрос о спектре микроорганизмов, обнаруживаемом у больных БА в период обострения.

Наиболее частыми возбудителями инфекционного поражения верхних и нижних отделов дыхательных путей при БА являются различные виды респираторных вирусов, а из бактерий - пневмококки и H. Influеnzae. Ряд авторов указывает, что ассоциативная связь между вирусами и бактериями настолько тесна, что in vivo трудно определить удельный вес и роль при БА отдельно респираторных вирусов и бактерий.

Респираторные вирусы охотно вступают в ассоциацию с микоплазмой пневмонии. Вирусно-микоплазменная инфекция диагностируется у 40-42 больных БА. На частую связь респираторных вирусов с Mycoplasma Pneumonia указывает также Е.О. Балкарова и А.Г. Чучалин (1999).

Исследованиями, проведенными Е. Катиладзе и соавт. (1986), установлена определенная зависимость между этиологией вирусного заболевания и вторичной бактериальной флорой. При гриппозной инфекции более чем в половине случаев выделяется пневмококк, при парагриппозной - с одинаковой частотой пневмококк и гемолитический стрептококк, для аденовирусной инфекции характерно присутствие патогенного стафилококка.
В исследовании, проведенном KRAFT в 1997 г., выявлено, что у 4 из 11 больных БА отмечаются повышенные титры антител и Ch. Pneumoniae, в то время как при обследовании 10 здоровых, антитела обнаружены только в одном случае. Этот же исследователь, используя метод цепной полимеразной реакции (PCR), выявил наличие M. Pneumoniae у 9 из 11 пациентов больных БА и только у 1 из 10 здоровых лиц.

Таким образом, если в конце 80-х начале 90-х годов нынешнего столетия у больных БА инфекционные обострения при БА чаще всего ассоциировались с S. Pneumoniae и H. Influenzae, то в настоящее время наряду с этими патогенами, все чаще обострение БА связывают с активацией M. Pneumoniae и СH. Pneumoniae. При этом необходимо помнить, что перечисленные бактерии, как правило, не самостоятельно инфицируют слизистую трахеобронхиального дерева, а находятся в тесной ассоциативной связи с респираторными вирусами. Возникновение и течение инфекционных процессов зависят как от иммунологической реактивности организма человека, так и от особенностей биологических свойств возбудителя, главным образом, его вирулентности. Пневмококк и H. Influenzae обладают рядом факторов патогенности, способствующих преодолению специфической и неспецифической защиты организма, такими как полисахаридная капсула, протеазы против IGА, а у пневмококка, кроме того, есть протеаза против IGМ и IGG, а также группа ферментативных факторов патогенности, способствующих инвазии (нейраминидаза, гиалуронидаза, протеаза против фибринонектина и др.).
Пневмококк, остающийся ведущим этиологическим фактором инфекционных воспалительных процессов при БА, обладает ферментом, вызывающим автолиз данных микроорганизмов. Пневмолизин является сульфгидрильно активным цитолитическим токсином, обладающим ?-гемолитической активностью, способным в малых количествах усиливать адгезию и агрегацию полиморфноядерных лейкоцитов, ингибировать дыхательный взрыв, бактерицидную активность и миграцию фагоцитов, активировать комплемент.

Таким образом, пневмококк в диагностических концентрациях обладает рядом факторов патогенности, что не может не оказывать патогенного действия на состояние бронхиального дерева. H. Influenzae, другие граммотрицательные бактерии способны выделять субстанции, стимулирующие секрецию муцина. M. Pneumoniae, S. Aureus, S. Pneumoniae продуцируют факторы, действующие непосредственно на цилиарный аппарат, разрушающие реснитчатые эпителиальные клетки и тем самым нарушающие движение ресничек, вызывающие их дискинезию и стаз. Пептогликаны (частицы бактерий) граммположительных и граммотрицательных бактерий являются общим фактором, ответственным за освобождение медиаторов базофилами и тучными клетками.

Известно, что базофилы, тучные клетки при контакте с бактериями способны выделить гистамин и другие медиаторы воспаления. Эта способность к выделению медиаторов воспаления резко возрастает у больных БА при колонизации слизистой такими патогенами как M. Pneumoniae, S. Aureus, S. Pneumoniae. Таким образом, бактерии, колонизирующие дыхательные пути, обладают рядом факторов, усугубляющих обструкцию дыхательных путей при БА, что требует проведения адекватной антибактериальной терапии.

Второе положение, которое требует обсуждения, - это критерии, на основании которых назначаются антибактериальные препараты.
Для решения вопроса о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при обострении БА чрезвычайно важно определить причину обострения. 

Обострение может быть обусловлено:

а) нарушением режима проведения базисной терапии;

б) агрессивным воздействием провоцирующих факторов (контакт с аллергогенными агентами, психоэмоциональное перенапряжение, физическая перегрузка, изменение климатических условий и др.);

в) инфицированием вирусами или патогенными микроорганизмами. В первых двух ситуациях назначение антибиотиков не показано, наоборот, их применение способно усугубить течение БА.

Если обострение БА дебютировало повышением температуры тела, появлением кашля с выделением большего, чем обычно, количества слизистой мокроты, появлением симптомов интоксикации, можно предположить вирусное инфицирование. В этот период, как правило, увеличивается количество приступов удушья, что требует увеличения частоты применения ?2-агонистов. При аускультации определяется жесткое дыхание с удлиненным выдохом, большее чем обычно количество, преимущественно свистящих хрипов.

Этот период обострения БА не требует назначения антибактериальных препаратов. Не эффективны и противовирусные лекарства, так как большинство из них оказывает профилактическое а не лечебное действие. Необходимо отметить, что ряд противовирусных препаратов (рибаверин, интерферон, ацикловир) обладают мощным аллергическим действием, поэтому даже с целью профилактики они не показаны больным БА.
В этот период больным рекомендовано увеличить дозу ингаляционных глюкокортикостероидов, подобрать адекватные дозы бронходилятирующих веществ, обеспечить активную мукорегуляторную терапию (с целью уменьшения возможной колонизации бактерий). Целесообразно, с целью профилактики активации патогенной флоры респираторного тракта, назначить препараты, обладающие местным антибактериальным и противовоспалительным действием (биопарокс, фарингосепт, фалиминт, декаметоксин и др.).

Если в течение 3-х суток температура не нормализуется, мокрота приобрела слизисто-гнойный характер, скорригированная базисная терапия не дает желаемого эффекта, аускультативные признаки бронхообструкции не регрессируют, можно предположить присоединение к вирусному инфицированию бактериального. В анализе крови может быть выявлен лейкоцитоз, повышение СОЭ.

Однако, нередко кровь остается "спокойной" и клетки воспаления не реагируют на бактериальные процессы, это объясняется резко скомпрометированным иммунным статусом пациента.

В данной клинической ситуации актуальным становится вопрос о назначении антибактериальных препаратов.

Прежде чем осветить этот аспект проблемы, необходимо совершить очень короткий экскурс в историю проблемы. На симпозиуме по БА, проходившем в 1971 году в Копенгагене, при обсуждении причин развития астматических состояний, приводящих к летальному исходу, на втором месте (после аэрозольных симпатомиметиков) оказались лекарственные препараты (пенициллин и аспирин).

По данным В.П. Сильвестрова и соавт. (1985), на разных этапах лечения больных БА необоснованное применение антибиотиков имело место у 199 из 366 пациентов (55,3). В последние годы частота назначения антибактериальных препаратов снизилась, они назначаются более взвешенно. И это положительная тенденция, так как необоснованная антибактериальная терапия у больных БА способна существенно усугубить клиническую картину заболевания. Так что же не логично назначать и что логично назначать больным БА при подтвержденном бактериальном обострении?
Учитывая, что в генезе инфекционного обострения при БА основную роль играют как S. pneumoniae, M. pneumoniae, H. influеnzae, а также, в меньшей степени, гемолитический стрептококк и патогенный стафилококк, то эмпирическая терапия должна проводиться антибактериальными препаратами, обладающими высокой активностью против этих патогенов.
Такой активностью обладает вся группа ?-лактамных антибактериальных препаратов. Однако многолетнее применение ?-лактамных антибиотиков у пациентов с инфекционными обострениями привело к развитию высокого уровня бактериорезистентности, частому развитию аллергических реакций.
В связи с этим, можно смело утверждать, что назначение пенициллина, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов І поколения больным БА не показано. Эта группа антибактериальных средств несет в себе высокий риск развития побочных эффектов, предположительно у большинства больных к ним сформировалась резистентность. В меньшей степени, однако тоже определенной аллергизирующей потенцией у больных БА обладают цефалоспорины ІІ и ІІІ поколений, защищенные аминопенициллины. Кроме того, перечисленные группы лекарственных веществ не влияют на "атипичную" флору, которая нередко является "виновной" в обострении инфекционного процесса.

У больных БА наиболее оправданным является назначение макролидных антибактериальных препаратов. Их преимущество обусловлено высокой активностью против характерной для инфекционного обострения при БА флоры, включая и внутриклеточные возбудители.
Макролиды создают высокие концентрации в слизистой оболочке бронхов, обладают иммунокорригирующим эффектом, в частности существованием двух механизмов взаимодействия макролидов с нейтрофилами: а) отмечается прямой синергизм между бактерицидным действием нейтрофилов и антибактериальной активностью макролидов; б) имеет место непрямой синергизм, то есть, снижение вирулентности бактерий при низких концентрациях макролидов, что ведет к понижению активности нейтрофилов. При применении 14-членных макролидов происходит ингибирование окислительного "взрыва" и уменьшение образования высокоактивных окисляющих соединений - "оксидант", непосредственно осуществляющих "килинг". Несмотря на то, что под влиянием эритромицина, рокситромицина, диритромицина происходит ингибирование окислительного взрыва, бактерицидная активность нейтрофилов не уменьшается. Рядом исследователей макролиды рассматриваются как потенциальный иммуномодулятор. Очень важным обоснованием назначения макролидов при БА является их способность к увеличению продукции глюкокортикоидов. В эксперименте установлено 4-х кратное увеличение уровня глюкокортикоидов в сыворотке крови после введения 14-членных макролидов (эритромицин, кларитромицин). В основе повышения сывороточного уровня гормонов лежит активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Применение 16-членных макролидов такого эффекта не вызывает.
По отношению к наиболее частым патогенам, вызывающим обострение бактериального процесса при БА, можно сказать следующее. Все препараты обладают примерно равноценным по выраженности действием против пневмококков, несколько большей активностью обладает кларитромицин. Спиромицин и джосамицин могут действовать на штаммы пневмококка, резистентные к пенициллину, эритромицину.

Азитромицин превосходит другие макролиды по действию на граммотрицательные бактерии, в частности по активности против H. іnfluеnzae. По действию против внутриклеточных возбудителей (M. рneumoniae, Ch. рneumoniae и др.) активность (in vitro) наиболее часто употребляемых макролидов - рокситромицина, кларитромицина, азитромицина приблизительно одинакова.

Таким образом, назначение макролидов является оправданным при подтвержденном инфекционном обострении БА.

При обострениях, протекающих с умеренной и средней степенью активности воспалительного процесса, целесообразно назначение кларитромицина, азитромицина. Причем азитромицин удобен в использовании, так как в подавляющем большинстве случаев трехдневное применение лекарства в дозе 500 мг/день в 80-99 случаев приводит к полной эрадикации возбудителя. Важно также, что азитромицин не является ингибитором цитохрома Р450 и не взаимодействует с теофиллинами.
Кларитромицин рассматривается как потенциально более мощный, чем эритромицин, ингибитор цитохрома Р450. Он достоверно повышает концентрацию в крови теофиллина на 20 , поэтому больным, которые принимают эуфиллин или пролонгированные теофиллины, его назначение не оправдано.

Назначение спирамицина целесообразно в клинических ситуациях, когда предполагается проведение "ступенчатой" антибактериальной терапии (в/в введение с последующим переходом на таблетированную форму препарата), т.е. при тяжелом течении бактериального обострения. При этом однако необходимо помнить, что действие спирамицина на H. Influеnzae уступает другим макролидам.

Перспективным и вполне обоснованным при инфекционных обострениях БА, особенно у больных с большим стажем заболевания, является назначение ципрофлоксацина. Он эффективен в отношении H. Influеnzae, M. Catarrholis, в меньшей степени, S. Pneumoniae. Проявляет довольно высокую активность в отношении внутриклеточных патогенных микроорганизмов. Важным является то, что ципрофлоксацин в терапевтических дозах стимулирует образование интерлейкинов, усиливает фагоцитоз, внутриклеточный киллинг патогенных микроорганизмов. Стимулирует синтез антител к бактериальным антигенам. При применении ципрофлоксацина эрадикация H. Influеnzae, S. Pneumoniae, M. Catarrholis соответственно составляют 98 , 84 , 96 %. Суточная доза ципрофлоксацина вводится 2 раза в сутки, препарат может использоваться в ступенчатой терапии.

Появление новых фторхинолонов (тровафлоксацина, моксифлоксацина, грепофлоксацина) так называемых "респираторных фторхинолонов" открывает новые возможности в лечении инфекционных обострений БА. В ряде стран эти лекарства уже являются препаратами выбора, так как традиционно оставаясь активными против внутриклеточных патогенов, они активны против граммположительных бактерий.

Эффективность антибиотикотерапии следует оценивать по динамике клинических, функциональных показателей.

Проводя антибиотикотерапию следует помнить о фармакоэкономических показателях , о возможности развития суперинфекции, возможности развития побочных эффектов.

Отдельной проблемой требующей фундаментального обсуждения является вопрос о профилактике инфекционных обострений с применением поликомпонентных вакцин (бронховаксона, рибомунила, ИРС-19 и др.). Немногочисленные публикации свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этих лекарств, в профилактике обострений при БА.

Предложенный материал является лишь первым шагом в разработке алгоритма назначения антибиотиков при БА. Эта проблема требует неспешного, основательного изучения и обсуждения с целью разработки в дальнейшем стандартизованной инструкции.

Мостовой Ю.М. Антибиотикотерапия при бронхиальной астме // Укр. пульмонолог. журн. - 2000. - № 2, дополнение.- С. 37 - 40.

Оглавление номера